Un estudio de pembrolizumab agregado a la terapia de primera línea estándar de ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (CyBorD) para NDMM NTE

Criterios de inclusión:

1. Debe ser capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Tener ≥ 18 años de edad al momento de firmar el ICF.
3. Mieloma múltiple recién diagnosticado (según los criterios de diagnóstico del IMWG) que recibe el tratamiento estándar de atención CyBorD y no ha alcanzado al menos VGPR o ha progresado después de 2 ciclos de tratamiento.

4. Debe tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios del IMWG como se define a continuación:

   1. Proteína M sérica ≥ 5 g/l
   2. Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h
   3. Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC implicado ≥ 100 mg/l y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (< 0,26 o > 1,65)
5. Debe tener un puntaje de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
6. No debe ser elegible para la consolidación con quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre (ASCT).
7. No debe tener ninguna inmunosupresión congénita o adquirida conocida.
8. Serología negativa para VIH, VHB y VHC.
9. El sujeto masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

10. El sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3 del protocolo), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 del protocolo O
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 del protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

11. Debe tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

    • Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 × LSN O

      ≥30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas)
    • Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. La exposición previa a pembrolizumab (u otro agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2; o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137)).
2. Alergias conocidas, hipersensibilidad al manitol, corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte Pembrolizumab IB), o sensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos
3. Antecedentes de trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órgano sólido que requiera terapia inmunosupresora.
4. Antecedentes de trasplante autólogo previo de células madre periféricas o trasplante de médula ósea para cualquier indicación.
5. Sujeto que participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
6. Mieloma con afectación conocida del SNC, leucemia de células plasmáticas o amiloidosis.
7. Quimioterapia u otra terapia contra el mieloma que no sean tres o menos ciclos de CyBorD. Los bisfosfonatos anteriores u otra terapia de consolidación ósea son aceptables si se administraron para el mieloma o para cualquier otra indicación.
8. Inmunodeficiencia congénita o adquirida conocida o tratamiento con esteroides sistémicos crónicos en curso (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio para cualquier indicación, excepto dexametasona o esteroides administrado como parte del tratamiento del mieloma.
9. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
10. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida, definida como FEV1
11. Asma persistente moderada o severa conocida en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación.

12. Antecedentes o enfermedad cardiovascular no controlada actual, que incluye:

    1. Angina inestable, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva conocida Clase III/IV (Apéndice 5 del protocolo) en los 12 meses anteriores.
    2. Ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores, embolismo pulmonar en los 2 meses anteriores.
    3. Cualquiera de los siguientes: taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, Torsades de Pointes, paro cardíaco, bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz II o bloqueo cardíaco de tercer grado; presencia conocida de miocardiopatía dilatada, hipertrófica o restrictiva.
    4. Prolongación del intervalo QTc confirmada por evaluación de ECG en la selección (QTc >470 milisegundos).
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
15. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación.

16. Antecedentes previos de neoplasias malignas, distintas de MM, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante 3 años o más. Las excepciones incluyen lo siguiente:

    1. Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel.
    2. Carcinoma in situ de cuello uterino o mama
    3. Adenocarcinoma de próstata (etapa TNM de T1a o T1b)
17. Mujeres que están embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas mientras están inscritas en este estudio, o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio. Sujeto masculino que planea engendrar un hijo mientras está inscrito en este estudio, o dentro de los 120 días posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.
18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
19. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (es decir, diabetes no controlada, infección activa o no controlada, enfermedad pulmonar difusa aguda, enfermedad pericárdica, disfunción tiroidea no controlada), terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio, o no es en el mejor interés del sujeto a participar, en opinión del Investigador tratante.