Studie pembrolizumabu přidaná ke standardní terapii první linie cyklofosfamidem, bortezomibem a dexamethasonem (CyBorD) pro NDMM NTE

Kritéria pro zařazení:

1. Musí být schopen porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. V době podpisu ICF musí být ≥ 18 let.
3. Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (podle diagnostických kritérií IMWG) dostávající standardní péči CyBorD a nedosáhli alespoň VGPR nebo progredovali po 2 cyklech léčby.

4. Musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií IMWG, jak je definováno níže:

   1. Sérový M-protein ≥ 5 g/l
   2. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 h
   3. Test volných lehkých řetězců v séru (FLC): Hladina FLC ≥ 100 mg/l a abnormální poměr volných lehkých řetězců v séru (< 0,26 nebo > 1,65)
5. Musí mít skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
6. Nesmí být způsobilé pro konsolidaci pomocí vysokodávkové chemoterapie a autologní transplantace kmenových buněk (ASCT).
7. Nesmí mít žádnou známou vrozenou nebo získanou imunosupresi.
8. Musí mít negativní sérologii na HIV, HBV a HCV.
9. Mužský subjekt musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Dodatku 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

10. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3 protokolu), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v dodatku 3 protokolu OR
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3 protokolu.

11. Musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
    • Krevní destičky ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

    • Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO

      ≥30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami)
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

1. Před expozicí pembrolizumabu (nebo jiné anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látce; nebo s látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX 40, CD137)).
2. Známé alergie, přecitlivělost na mannitol, kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz Pembrolizumab IB) nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců
3. Anamnéza předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů, která vyžaduje imunosupresivní léčbu.
4. Anamnéza předchozí autologní transplantace periferních kmenových buněk nebo transplantace kostní dřeně pro jakoukoli indikaci.
5. Subjekt, který se aktuálně účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty, které vstoupily do následné fáze výzkumné studie, se mohou účastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
6. Myelom se známým postižením CNS, plazmatická leukémie nebo amyloidóza.
7. Chemoterapie nebo jiná antimyelomová terapie jiná než tři nebo méně cyklů CyBorD. Předchozí bisfosfonáty nebo jiná léčba kostní konsolidace je přijatelná, pokud byla podávána pro myelom nebo pro jakoukoli jinou indikaci.
8. Známá vrozená nebo získaná imunitní nedostatečnost nebo probíhající chronická systémová steroidní terapie (při dávkování přesahujícím 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku pro jakoukoli indikaci, s výjimkou dexametazonu nebo steroidů podávaný jako součást léčby myelomu.
9. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
10. Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), definovaná jako FEV1
11. Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současné době má nekontrolované astma jakékoli klasifikace.

12. Anamnéza nebo současné nekontrolované kardiovaskulární onemocnění včetně:

    1. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo známé městnavé srdeční selhání třídy III/IV (příloha 5 protokolu) během předchozích 12 měsíců.
    2. Přechodná ischemická ataka během předchozích 3 měsíců, plicní embolie během předchozích 2 měsíců.
    3. Jakýkoli z následujících stavů: setrvalá komorová tachykardie, fibrilace komor, Torsades de Pointes, srdeční zástava, srdeční blok druhého stupně Mobitz II nebo srdeční blok třetího stupně; známá přítomnost dilatační, hypertrofické nebo restriktivní kardiomyopatie.
    4. Prodloužení QTc potvrzené hodnocením EKG při screeningu (QTc > 470 milisekund).
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
15. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Subjekty se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací

16. Předchozí anamnéza malignit jiných než MM, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu 3 let nebo déle. Mezi výjimky patří:

    1. Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
    2. Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu
    3. Adenokarcinom prostaty (TNM stadium T1a nebo T1b)
17. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 90 dnů po poslední dávce studovaných léků. Mužský subjekt, který plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 120 dnů po poslední dávce studijních léků.
18. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
19. Má v minulosti nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu (tj. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, akutní difuzní plicní onemocnění, perikardiální onemocnění, nekontrolovaná dysfunkce štítné žlázy), terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.