- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04260009
Farmacocinética, seguridad y eficacia de la monoterapia con brigatinib en participantes pediátricos y adultos jóvenes con linfoma anaplásico de células grandes ALK+, tumores miofibroblásticos inflamatorios u otros tumores sólidos
Un ensayo abierto, de fase 1/2 de escalada y expansión de dosis para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de brigatinib como monoterapia en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con linfoma anaplásico de células grandes ALK+, tumores miofibroblásticos inflamatorios u otros tumores sólidos
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El fármaco que se está probando en este estudio se llama Brigatinib. Brigatinib se está probando para tratar a personas que tienen linfoma anaplásico de células grandes, tumores miofibroblásticos inflamatorios u otros tumores sólidos.
El estudio inscribirá a aproximadamente 61 pacientes. Los participantes serán asignados al siguiente grupo de brazo para recibir brigatinib:
- Fase 1 (aumento de la dosis): nivel de dosis 1 y nivel de dosis 2 de Brigatinib (según la seguridad y la tolerabilidad)
- Fase 2 (expansión de dosis): IMT ALK+ irresecable/recurrente
- Fase 2 (expansión de dosis): ALK+ ALCL recidivante/ refractario
A todos los participantes se les administrará brigatinib por vía oral una vez al día en ciclos de 28 días. Los participantes recibirán dosis fijas de brigatinib según los rangos de peso. Se espera que las dosis iniciales en la Fase 1 (Nivel de dosis 1) proporcionen exposiciones sistémicas de brigatinib en participantes pediátricos comparables a las alcanzadas en adultos que reciben la dosis clínica recomendada de 90 mg una vez al día durante 7 días, seguida de 180 mg una vez al día. Se planea un nivel de dosis adicional (Nivel de dosis 2) en la Fase 1 si se tolera el nivel de dosis inicial. Se espera que este nivel de dosis posterior proporcione exposiciones sistémicas de brigatinib en participantes pediátricos comparables a las alcanzadas en adultos que recibieron 90 mg una vez al día durante 7 días seguidos de 240 mg una vez al día (la dosis más alta aceptablemente tolerada en adultos). En la Fase 2, brigatinib se administrará en el RP2D determinado durante la Fase 1.
Este ensayo multicéntrico se llevará a cabo en todo el mundo. El tiempo total para participar en este estudio es de aproximadamente 36 meses. Los participantes harán múltiples visitas a la clínica y serán contactados por teléfono O en una visita final después de recibir su última dosis de brigatinib para una evaluación de seguimiento.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los participantes deben tener cáncer confirmado histológica o citológicamente diagnosticado al inicio
- Los participantes deben proporcionar resultados previos que muestren una aberración de activación de ALK en el tumor (aspirado de médula ósea, muestras de sangre periférica, biopsia, etc.) documentados por hibridación fluorescente in situ (FISH), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la transcripción de fusión de ALK. , secuenciación de próxima generación (NGS) o inmunohistoquímica ALK (la inmunohistoquímica ALK se puede utilizar como sustituto de FISH o NGS)
- Fase 1, los participantes deben tener recaídas/refractarios o intolerancia a las terapias estándar o sin opción de terapia sistémica establecida
Fase 2, los participantes deben tener una enfermedad medible y/o evaluable:
- Brazo 1: los participantes de IMT no deben ser aptos para la resección quirúrgica curativa
- Brazo 2: los participantes deben tener ALCL recidivante/refractario
- Estado funcional: estado funcional de Karnofsky ≥40 % para participantes >16 años de edad o escala de juego de Lansky ≥40 % para participantes ≤16 años de edad
Para los participantes que recibieron terapia previa:
- Los participantes deben haberse recuperado al Grado <2 NCI CTCAE v5.0 o al inicio, de cualquier toxicidad no hematológica (excepto alopecia y neuropatía periférica) debido a la terapia previa
- Participantes que recayeron mientras recibían terapia citotóxica: deben haber pasado al menos 14 días desde que se completó la última dosis de quimioterapia antes de que se pueda administrar la primera dosis de brigatinib.
- Participantes con neoplasia maligna hematológica y trasplante previo de células madre hematopoyéticas (HSCT): los participantes que han experimentado una recaída después de un HSCT son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica, no estén recibiendo profilaxis de GVHD o tratamiento, y tienen al menos 45 días posteriores al trasplante en el momento de la inscripción
- Factores de crecimiento hematopoyético: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con factor estimulante de colonias de granulocitos u otros factores de crecimiento, y deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim.
Productos biológicos y terapias dirigidas:
- Inmunoterapia: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber pasado al menos 30 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia (por ejemplo, anticuerpos monoclonales [anti-PD1/PDL1], vacunas contra tumores, células T con receptor de antígeno quimérico [CAR], etc.)
- Otros: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber pasado al menos 7 días desde la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos (AA) conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los AA. La duración de este intervalo debe ser discutida con el monitor médico/designado del patrocinador.
- Terapia inmunosupresora: antes de la primera dosis de brigatinib, deben haber pasado al menos 14 días después de completar la terapia inmunosupresora (incluidos los regímenes posteriores al trasplante de células madre)
- Para participantes sintomáticos que necesitan alivio urgente (p. ej., obstrucción de las vías respiratorias), se pueden administrar dosis terapéuticas de corticosteroides durante un ciclo corto (hasta 5 días)
- Radioterapia (XRT): no es necesario un período de lavado para la radiación administrada a cualquier sitio extramedular que no sea el SNC y los pulmones; deben haber pasado ≥6 semanas si los participantes recibieron irradiación corporal total previa o XRT craneoespinal o craneal; Deben haber pasado ≥28 días si los participantes recibieron radioterapia en el(los) pulmón(es)
- Intervalo QT normal corregido por el método de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) de detección, definido como QTcF de ≤450 ms
- Tener una esperanza de vida de ≥3 meses.
Criterio de exclusión:
- Participantes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores o inductores potentes o moderados del citocromo P450 3A (CYP3A) en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
- Tratamiento previo con brigatinib u otros inhibidores de ALK (excepto para participantes en Fase 1)
- Participantes con enfermedad en etapa 1 completamente resecada (ALCL y otros linfomas)
- Participantes con enfermedad limitada a la piel (ALCL y otros linfomas)
- Diagnóstico de otra neoplasia maligna primaria concurrente
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:
- Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio
- Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica y/o diastólica a ≥ percentil 95 según la edad, el sexo y los percentiles de altura a pesar del tratamiento antihipertensivo adecuado
- Quimioterapia planificada sin protocolo, radioterapia, otro agente en investigación o inmunoterapia mientras el participante está en tratamiento del estudio
- Trastorno convulsivo no controlado. (Los participantes con trastornos convulsivos que no requieren medicamentos antiepilépticos o que están bien controlados con dosis estables de medicamentos antiepilépticos son elegibles).
- Cualquier enfermedad que afecte la absorción gastrointestinal.
- Infección sistémica en curso o activa, VIH seropositivo activo o infección activa conocida por hepatitis B o C.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase 1: Brigatinib
Comprimido de brigatinib o formulación apropiada para la edad (AAF), por vía oral una vez al día en ciclos de 28 días con referencia a una dosis para adultos de 90 mg en la semana 1 y 180 mg a partir de la semana 2 según el peso del participante como nivel de dosis 1. Los participantes podrían recibir la dosis nivel 2 basado en la seguridad y tolerabilidad del nivel de dosis 1 en la fase de escalada de dosis (Ph).
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Comprimidos de brigatinib
Brigatinib formulación apropiada para la edad (AAF)
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Experimental: Ph 2: Brigatinib (IMT ALK+ no resecable/recurrente) Participantes
Dosis de fase 2 recomendada de brigatinib (RP2D) determinada durante la fase 1, tableta o AAF por vía oral QD en participantes con IMT ALK+ irresecable/recurrente durante hasta 2 años en fase de expansión de dosis.
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Comprimidos de brigatinib
Brigatinib formulación apropiada para la edad (AAF)
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Experimental: Ph 2: Brigatinib (ALK+ ALCL en recaída/refractario) Participantes
Brigatinib RP2D determinado durante la fase 1, tabletas o AAF por vía oral QD en participantes con ALCL ALK+ recidivante/refractario durante hasta 2 años en la fase de expansión de la dosis.
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Comprimidos de brigatinib
Brigatinib formulación apropiada para la edad (AAF)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1: Régimen de dosis máxima tolerada (MTD) de monoterapia con brigatinib
Periodo de tiempo: Hasta 35 días
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MTD será la dosis más alta de brigatinib, en la que <= 1 de 6 participantes experimentaría una toxicidad limitante de la dosis (DLT).
DLT se define utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 5.0, como: Eventos no hematológicos posiblemente o definitivamente relacionados con brigatinib grado ≥3 AE excepto fatiga, náuseas, vómitos que duran <48 horas y pruebas de laboratorio no hematológicas anormalidades que se resuelven a Grado 1 o al valor inicial dentro de los 7 días posteriores a la modificación del fármaco del estudio y/o atención de apoyo; toxicidades hematológicas (excepto en participantes con afectación de la médula ósea o SAM) como: neutropenia de grado 4 que dura más de 7 días con atención de apoyo, neutropenia febril de grado ≥3 que requiere antibióticos, recuento de plaquetas de grado 3 (<50 000-25 000/μL) con sangrado que requiere transfusión, recuento de plaquetas de grado 4 (<25 000/μL) en cualquier momento, cualquier retraso o interrupción de la terapia de ≥2 semanas debido a sospechas de toxicidad hematológica relacionada con el tratamiento.
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Hasta 35 días
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Fase 1: dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de monoterapia con brigatinib
Periodo de tiempo: Hasta 35 días
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El RP2D es la dosis máxima tolerada (MTD) o menos.
MTD fue la dosis más alta de Brigatinib, en la que <= 1 de 6 participantes experimentó DLT.
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Hasta 35 días
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Fase 1: concentración plasmática máxima observada (Cmax) de brigatinib
Periodo de tiempo: Ciclo 1, días 1 y 15: antes de la dosis (solo el día 15) y en múltiples puntos de tiempo (hasta 24 horas) después de la dosis; Predosis el Día 1, Ciclo 2 (cada ciclo es de 28 días)
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Ciclo 1, días 1 y 15: antes de la dosis (solo el día 15) y en múltiples puntos de tiempo (hasta 24 horas) después de la dosis; Predosis el Día 1, Ciclo 2 (cada ciclo es de 28 días)
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Fase 1: momento de la primera aparición de la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de brigatinib
Periodo de tiempo: Ciclo 1, días 1 y 15: antes de la dosis (solo el día 15) y en múltiples puntos de tiempo (hasta 24 horas) después de la dosis; Predosis el Día 1, Ciclo 2 (cada ciclo es de 28 días)
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Ciclo 1, días 1 y 15: antes de la dosis (solo el día 15) y en múltiples puntos de tiempo (hasta 24 horas) después de la dosis; Predosis el Día 1, Ciclo 2 (cada ciclo es de 28 días)
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Fase 1: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración plasmática cuantificable (AUClast) de brigatinib
Periodo de tiempo: Ciclo 1, días 1 y 15: antes de la dosis (solo el día 15) y en múltiples puntos de tiempo (hasta 24 horas) después de la dosis; Predosis el Día 1, Ciclo 2 (cada ciclo es de 28 días)
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Ciclo 1, días 1 y 15: antes de la dosis (solo el día 15) y en múltiples puntos de tiempo (hasta 24 horas) después de la dosis; Predosis el Día 1, Ciclo 2 (cada ciclo es de 28 días)
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Fase 2: Tasa de respuesta objetiva confirmada por el investigador (ORR)
Periodo de tiempo: Cada 2 meses hasta lograr una respuesta completa (Hasta 36 meses)
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La ORR se define como el porcentaje de participantes con una reducción del tamaño del tumor de una cantidad predefinida y durante un período de tiempo mínimo.
La ORR se determina mediante pruebas radiológicas y la evaluación del investigador.
La ORR para los participantes ALK+IMT irresecables/recurrentes será el logro de una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) según lo evaluado por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
Según RECIST 1.1, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; La RP se define como una disminución de al menos el 30 % en la suma de los diámetros (SoD) de las lesiones diana.
Según los criterios de respuesta del linfoma no Hodgkin pediátrico internacional (IPNHL), la RC se define como la desaparición de toda la enfermedad residual y las lesiones tumorales; PR se define como una disminución del 50% en la suma del producto de los diámetros perpendiculares más grandes (SPD) de las células de linfoma.
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Cada 2 meses hasta lograr una respuesta completa (Hasta 36 meses)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1: Número de participantes con toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Hasta 35 días
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DLT se define utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 5.0, como: Eventos no hematológicos posiblemente o definitivamente relacionados con brigatinib grado ≥3 AE excepto fatiga, náuseas, vómitos que duran <48 horas y pruebas de laboratorio no hematológicas anormalidades que se resuelven a Grado 1 o al valor inicial dentro de los 7 días posteriores a la modificación del fármaco del estudio y/o atención de apoyo; toxicidades hematológicas (excepto en participantes con afectación de la médula ósea o SAM) como: neutropenia de grado 4 que dura más de 7 días con atención de apoyo, neutropenia febril de grado ≥3 que requiere antibióticos, recuento de plaquetas de grado 3 (<50 000-25 000/μL) con sangrado que requiere transfusión, recuento de plaquetas de grado 4 (<25 000/μL) en cualquier momento, cualquier retraso o interrupción de la terapia de ≥2 semanas debido a sospechas de toxicidad hematológica relacionada con el tratamiento.
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Hasta 35 días
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Fases 1 y 2: Porcentaje de participantes con uno o más eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (hasta aproximadamente 2 años)
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Un EA es cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un fármaco medicinal en investigación.
El evento médico adverso no necesariamente tiene que tener una relación causal con el tratamiento.
Un SAE es cualquier AE que resulta en la muerte, pone en peligro la vida, requiere la hospitalización del paciente o la prolongación de una hospitalización existente, resulta en una discapacidad o incapacidad significativa, es una anomalía congénita/defecto de nacimiento o es un evento médicamente importante.
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Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (hasta aproximadamente 2 años)
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Aceptabilidad y palatabilidad general según lo evaluado por la puntuación del cuestionario de aceptabilidad y palatabilidad
Periodo de tiempo: Días 1 y 8 (Ciclo 1)
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La aceptabilidad se define como la capacidad general del participante para usar el medicamento según lo previsto.
La aceptabilidad y la palatabilidad (sabor y olor) se evaluarán utilizando una escala hedónica facial de 5 puntos, donde 1 indica "malo" y 5 indica "bueno".
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Días 1 y 8 (Ciclo 1)
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Fase 2: Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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DOR se define como el tiempo desde la evaluación inicial de la respuesta RC hasta la posterior progresión o recaída de la enfermedad.
Según RECIST 1.1, CR se define como la desaparición de todas las lesiones diana y según IPNHL, los criterios de respuesta CR se definen como la desaparición de toda la enfermedad residual y las lesiones tumorales.
La progresión de la enfermedad, según RECIST 1.1, se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma del diámetro mayor (LD) de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de LD registrada desde que se inició el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas. lesiones
La progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta de IPNHL se define como el desarrollo de nuevas pruebas morfológicas de enfermedad en la médula ósea.
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Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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Fase 2: tiempo de respuesta
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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Tiempo desde el inicio del tratamiento con brigatinib hasta la primera respuesta tumoral objetiva observada en los participantes que lograron una RC o una PR.
Según RECIST 1.1, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; La RP se define como una disminución de al menos el 30 % en la suma de los diámetros (SoD) de las lesiones diana.
Según los criterios de respuesta de IPNHL, la RC se define como la desaparición de toda la enfermedad residual y las lesiones tumorales; PR se define como una disminución del 50% en la suma del producto de los diámetros perpendiculares más grandes (SPD) de las células de linfoma.
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Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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Fase 2: Tasa de control de la enfermedad en participantes IMT ALK+ irresecables/recurrentes
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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La DCR se define como el porcentaje de participantes que se confirma que han logrado RC o PR o tienen la mejor respuesta general de enfermedad estable (SD).
Según RECIST 1.1, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; La RP se define como una disminución de al menos el 30 % en la suma de los diámetros (SoD) de las lesiones diana.
SD se define como ni una contracción suficiente para calificar para PR ni un aumento suficiente para calificar para enfermedad progresiva (PD).
La DP se define como un aumento de al menos un 20% en la suma de los diámetros mayores (LD) de las lesiones diana, tomando como referencia la menor suma de LD registrada desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
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Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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Fase 2: Supervivencia libre de progresión (PFS) en participantes IMT ALK+ irresecables/recurrentes
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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La SLP se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la EP según RECIST v1.1, o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
La DP se define como un aumento de al menos un 20% en la suma de los diámetros mayores (LD) de las lesiones diana, tomando como referencia la menor suma de LD registrada desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
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Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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Fase 2: Supervivencia libre de eventos en participantes ALK+ ALCL recidivantes/refractarios
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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La SSC se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta cualquier fracaso del tratamiento, incluida la progresión de la enfermedad o la interrupción del tratamiento por cualquier motivo (p. ej., progresión de la enfermedad, toxicidad, preferencia del paciente, inicio de un nuevo tratamiento sin progresión documentada o muerte).
Los participantes sin ningún evento de falla del tratamiento serán censurados en la última fecha viva conocida antes de la fecha de corte de datos.
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Desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (hasta 36 meses)
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Fase 2: supervivencia general
Periodo de tiempo: Hasta 36 meses
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La supervivencia global en meses se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
Los participantes sin documentación de muerte en el momento del análisis serán censurados en la última fecha en que se sepa que están vivos.
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Hasta 36 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Granuloma
- Linfoma de células T
- Neoplasias
- Linfoma
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma Anaplásico De Células Grandes
- Granuloma De Células Plasmáticas
Otros números de identificación del estudio
- Brigatinib-1002
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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