Inmunoterapia combinada en sujetos con neoplasias malignas avanzadas asociadas al VPH
Ensayo de fase I/II de inmunoterapia combinada en sujetos con neoplasias malignas avanzadas asociadas al VPH
Antecedentes:
Más de 30,000 casos de cánceres asociados con el virus del papiloma humano (VPH) ocurren anualmente en los Estados Unidos. Cuando estos cánceres se diseminan, no responden bien a los tratamientos estándar y, a menudo, son incurables. Los investigadores quieren ver si una combinación de medicamentos puede ayudar.
Objetivo:
Para saber si una combinación de medicamentos de inmunoterapia puede reducir los tumores en personas con cánceres asociados con el VPH.
Elegibilidad:
Personas mayores de 18 años con cáncer asociado al VPH metastásico o localmente avanzado, como cáncer de cuello uterino; cánceres orofaríngeos P16+; cánceres anales; cánceres de vulva, vagina, pene y recto de células escamosas; u otros tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (p. ej., pulmón, esófago) que son cánceres HPV+ conocidos
Diseño:
Los participantes serán evaluados con:
- historial médico
- confirmación de la enfermedad (o biopsia del tumor)
- examen físico
- escáneres corporales (CT, MRI y/o nuclear)
- análisis de sangre
- electrocardiograma (para medir la actividad eléctrica del corazón)
- pruebas de orina
A los participantes se les inyectará PDS0101 debajo de la piel cada 4 semanas por 6 dosis. Luego lo recibirán cada 3 meses por 2 dosis.
Los participantes recibirán M7824 por infusión intravenosa cada 2 semanas. Para ello, se inserta una aguja en una vena. El medicamento se administra durante un período de 1 hora.
A los participantes se les inyectará NHS-IL12 debajo de la piel cada 4 semanas.
Los participantes recibirán los medicamentos del estudio hasta por 1 año. Visitarán el NIH cada 2 semanas. Repetirán las pruebas de detección durante el estudio.
Aproximadamente 28 días después de que termine el tratamiento, los participantes tendrán una visita de seguimiento o una llamada telefónica. Luego serán contactados cada 3 meses durante 1 año, y luego cada 6 meses después de eso, por el resto de su vida.
Los pacientes con cáncer de cuello uterino con radiación pélvica previa y braquiterapia de refuerzo se inscribirán en una cohorte separada para evaluar la seguridad y la evidencia preliminar de eficacia...
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes:
Las neoplasias malignas asociadas con el VPH metastásico o refractario/recurrente (cáncer de cuello uterino, anal, orofaríngeo, etc.) son mal paliadas por las terapias estándar. Existe una necesidad insatisfecha de tratamientos activos para estos tumores.
En un ensayo de fase I de M7824 (NCT02517398) 15 de 43 (34,9 %) los participantes con neoplasias malignas asociadas al VPH tuvieron respuestas tumorales radiográficas según RECIST 1.1 o iRECIST.
Si bien la tasa de respuesta observada con M7824 parece ser mayor que la de los inhibidores de PD-1 como agente único solo (15-20 %), la mayoría de los pacientes con estas enfermedades todavía no parecen beneficiarse de la inmunoterapia.
Los estudios preclínicos sugieren que el uso de una combinación de múltiples agentes de inmunoterapia puede haber mejorado la eficacia antitumoral.
Específicamente, los estudios preclínicos han demostrado que la combinación de tres agentes de inmunoterapia (1) una vacuna terapéutica contra los cánceres VPH positivos (PDS0101), (2) una proteína de fusión bifuncional dirigida a PD-L1 y TGF beta (M7824) y (3) un la inmunocitoquina dirigida a tumores (NHS-IL12) produce una mayor actividad antitumoral que cualquier combinación simple o doble de estos agentes.
Objetivo:
Evaluar la tasa de respuesta objetiva (ORR) de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta (RECIST 1.1) de la combinación de (1) una vacuna terapéutica contra los cánceres VPH positivos (PDS0101), (2) una inmunocitoquina dirigida al tumor (NHS-IL12) y ( 3) una proteína de fusión bifuncional dirigida a PD-L1 y TGF beta (M7824) en sujetos con neoplasias malignas asociadas al VPH avanzado sin tratamiento previo.
Elegibilidad:
Edad >= 18 años.
Sujetos con neoplasias malignas asociadas al VPH localmente avanzadas o metastásicas confirmadas citológica o histológicamente:
cánceres de cuello uterino;
P16+ cánceres orofaríngeos;
cánceres anales;
cánceres de vulva, vagina, pene y recto de células escamosas;
Otros tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (p. pulmón, esófago) que se sabe que son VPH+.
Se requiere terapia sistémica previa de primera línea a menos que el participante rechace el tratamiento estándar después de que se haya brindado el asesoramiento adecuado.
Los sujetos deben tener una enfermedad medible.
Diseño:
Este es un ensayo de fase I/II de inmunoterapia combinada.
El ensayo se llevará a cabo utilizando un diseño óptimo de dos etapas de Simon.
Los participantes recibirán la vacuna contra el VPH + NHS-IL12 + M7824.
Los primeros seis participantes serán evaluables para toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la acumulación solo continuará para 8 participantes que no hayan sido tratados con inhibidores de puntos de control si menos de 2 de los primeros 6 participantes experimentan una DLT.
Si tres o más de ocho participantes que no han sido tratados con inhibidores de puntos de control tienen respuestas objetivas, la acumulación se ampliará para inscribir a 20 participantes evaluables.
Los pacientes con cáncer de cuello uterino con radiación pélvica previa y braquiterapia de refuerzo se inscribirán en una cohorte separada para evaluar la seguridad y la evidencia preliminar de eficacia.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Sujetos con neoplasias malignas asociadas al VPH localmente avanzadas o metastásicas confirmadas citológica o histológicamente:
- cánceres de cuello uterino;
- P16+ cánceres orofaríngeos;
- cánceres anales;
- cánceres de vulva, vagina, pene y recto de células escamosas;
- Otros tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (p. ej., pulmón, esófago) que se sabe que son VPH+.
Los sujetos deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1.
Los sujetos deben haber recibido una línea previa de quimioterapia sistémica, así como terapia de punto de control si la terapia de punto de control está aprobada por la FDA para ese tipo de tumor específico (p. ej., HNSCC y cáncer de cuello uterino PDL1+). La terapia de punto de control previa no es necesaria cuando la terapia de punto de control no ha sido aprobada por la FDA para ese tipo de tumor específico (p. anal, vaginal, vulvar, peneano, PDL1 cervical negativo). Las excepciones a lo anterior incluyen a los participantes que no son elegibles para recibir las terapias anteriores o que rechazan estas opciones de tratamiento estándar después de que se les haya brindado el asesoramiento adecuado. t.
Edad >= 18 años.
estado funcional ECOG
Función hematológica adecuada en la selección, de la siguiente manera:
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1 x 10^9/L;
- Hemoglobina >= 9 g/dL;
- Plaquetas >=75.000/microlitro.
Función renal y hepática adecuada en la selección, de la siguiente manera:
- Creatinina sérica = 40 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl);
- bilirrubina
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
Se desconocen los efectos de las inmunoterapias en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inmunoterapéuticos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes al ingreso al estudio y durante dos meses después del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
Los participantes serológicamente positivos para VIH, Hep B, Hep C son elegibles siempre que las cargas virales sean indetectables mediante PCR cuantitativa. Los participantes VIH positivos deben tener un recuento de CD4 >= 200 células por milímetro cúbico al momento de la inscripción, estar en terapia antirretroviral estable durante al menos 4 semanas y no haber informado infecciones oportunistas o enfermedad de Castleman en los 12 meses anteriores a la inscripción.
Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Participantes con fármaco en investigación previo, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier radioterapia previa (excepto la terapia paliativa dirigida al hueso) en los últimos 28 días antes de la primera administración del fármaco, excepto si el investigador ha evaluado que todas las toxicidades residuales relacionadas con el tratamiento se han resuelto o son mínimas y sentir que el participante es apto para la inscripción. Los participantes pueden continuar con la terapia hormonal adyuvante en el contexto de un cáncer tratado definitivamente (p. cáncer de mama).
Intolerancia conocida o efectos secundarios potencialmente mortales como resultado de una terapia previa con inhibidores de puntos de control.
Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco (se permiten procedimientos mínimamente invasivos como biopsias diagnósticas).
Metástasis cerebral o del sistema nervioso central activa conocida (menos de un mes después de la radioterapia o cirugía definitiva), convulsiones que requieren tratamiento anticonvulsivo (
Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque estos medicamentos no se han probado en mujeres embarazadas y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estas inmunoterapias, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con este protocolo.
Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador con excepción de:
- Diabetes tipo I, eczema, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea u otros trastornos autoinmunes leves que no requieran tratamiento inmunosupresor;
- Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis
- Es aceptable la administración de esteroides para otras afecciones a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación);
- Sujetos en tratamiento con corticosteroides intravenosos u orales sistémicos con la excepción de dosis fisiológicas de corticosteroides (
Sujetos con antecedentes de enfermedades graves, crónicas o agudas intercurrentes, como enfermedad cardíaca o pulmonar, enfermedad hepática, diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos clínicamente significativos recientes (dentro de los 3 meses), u otra enfermedad considerada por el investigador como de alto riesgo para el tratamiento farmacológico en investigación. .
Sujetos que no estén dispuestos a aceptar hemoderivados según indicación médica.
Antecedentes de una segunda neoplasia maligna no asociada con el VPH dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, excepto una neoplasia maligna localizada que haya sido tratada adecuadamente o una neoplasia maligna que no requiera un tratamiento sistémico activo (p. ej., LCC de bajo riesgo). Pacientes que toman terapia hormonal adyuvante para cánceres tratados definitivamente (p. cáncer de mama) son elegibles.
Los sujetos con una reacción de hipersensibilidad grave conocida a anticuerpos monoclonales (grado >/= 3 NCI-CTCAE v5) serán evaluados por el equipo de alergia/inmunología antes de la inscripción.
Recibir quimioterapia previa que reduce los linfocitos (p. ciclofosfamida, fludarabina) o cualquier trasplante de órgano que requiera inmunosupresión continua.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Cohorte 1, grupo 1: neoplasias malignas asociadas al virus del papiloma humano (VPH)
Triple Terapia: PDS0101 + NHS-IL12 + M7824 (MSB0011395C); El nivel de dosis de NHS-IL12 puede disminuir según los eventos de toxicidad limitante de la dosis (DLT). El nivel de dosis de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) y M7824 permanecerá constante. Si más de 3 de 8 participantes tienen una respuesta objetiva, la acumulación se ampliará a 20 participantes evaluables. |
PDS0101 se administrará los días (D) 1, D15, D29 seguido de vacunas de refuerzo cada 4 semanas durante hasta un año.
Inyección subcutánea de 1,0 ml (2,4 mg de péptido total y 3 mg de R-DOTAP).
M7824 se administrará en una dosis fija de 1200 mg por vía intravenosa (IV) (durante 1 hora) una vez cada 2 semanas.
Otros nombres:
NHS-IL12 se administrará en una dosis de dosis potencialmente reductoras mediante inyección subcutánea (SC) cada 4 semanas.
|
|
Experimental: Cohorte 2, grupo 2: cáncer de cuello uterino con radiación pélvica previa y braquiterapia de refuerzo
Triple Terapia: PDS0101 + NHS-IL12 + M7824 (MSB0011395C); PDS0101 + NHS-IL12 + M7824; Dosis reducidas. Puede inscribir hasta 12 participantes para una evaluación de seguridad y hasta 12 participantes adicionales para una evaluación preliminar de eficacia y una evaluación adicional de seguridad. |
PDS0101 se administrará los días (D) 1, D15, D29 seguido de vacunas de refuerzo cada 4 semanas durante hasta un año.
Inyección subcutánea de 1,0 ml (2,4 mg de péptido total y 3 mg de R-DOTAP).
M7824 se administrará en una dosis fija de 1200 mg por vía intravenosa (IV) (durante 1 hora) una vez cada 2 semanas.
Otros nombres:
NHS-IL12 se administrará en una dosis de dosis potencialmente reductoras mediante inyección subcutánea (SC) cada 4 semanas.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Mejor respuesta general (BOR) en enfermedades resistentes al bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB) sin tratamiento previo a puntos de control en participantes con neoplasias malignas asociadas al virus del papiloma humano (VPH) avanzado o metastásico
Periodo de tiempo: Cada 2 meses, hasta aproximadamente 10 meses
|
BOR se define como una respuesta completa o una respuesta parcial evaluada según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones diana.
Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.
La respuesta parcial es una disminución de al menos el 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros basal.
|
Cada 2 meses, hasta aproximadamente 10 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento de grados 1, 2, 3, 4 y/o 5
Periodo de tiempo: Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 34 meses y 20 días.
|
Los eventos adversos se evaluaron mediante los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0.
El grado 1 es leve.
El grado 2 es moderado.
El grado 3 es grave.
El grado 4 pone en peligro la vida.
El grado 5 es la muerte relacionada con un evento adverso.
|
Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 34 meses y 20 días.
|
|
Número de eventos adversos de grados 1, 2, 3, 4 y/o 5 relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 34 meses y 20 días.
|
Los eventos adversos se evaluaron mediante los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0.
El grado 1 es leve.
El grado 2 es moderado.
El grado 3 es grave.
El grado 4 pone en peligro la vida.
El grado 5 es la muerte relacionada con un evento adverso.
|
Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 34 meses y 20 días.
|
|
Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: En la progresión de la enfermedad, un promedio de 10 meses.
|
El DOR se mide desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para la respuesta completa (CR) o la respuesta parcial (PR) (lo que se registre primero) hasta la primera fecha en que la enfermedad progresiva (EP) se documenta objetivamente y se evalúa utilizando el método de Kaplan-Meier. .
La respuesta se evaluó mediante los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones diana.
Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.
La respuesta parcial es una disminución de al menos el 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros basal.
La enfermedad progresiva es un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio).
También se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas.
|
En la progresión de la enfermedad, un promedio de 10 meses.
|
|
Relación de participantes hospitalizados debido a eventos adversos atribuidos a la progresión de la enfermedad.
Periodo de tiempo: Mientras participa en el estudio; un promedio de 3 meses
|
La respuesta se evaluó mediante los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECST) v1.1.
La enfermedad progresiva es al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma de referencia si esa es la más pequeña en el estudio).
La aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresiones.
|
Mientras participa en el estudio; un promedio de 3 meses
|
|
Progression-Free Survival (PFS) Time
Periodo de tiempo: PFS is defined as the time from the date of first treatment to the date of disease progression or death (any cause) whichever occurs first, up to 53 months
|
PFS is defined as the time from the date of first treatment to the date of disease progression or death (any cause) whichever occurs first.
Participants who do not have disease progression or have not died at the end of follow up will be censored at the last known date the participant was progression free.
Progression was assessed according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
Progressive disease is at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study (this includes the baseline sum if that is the smallest on study).
The appearance of one or more new lesions is also considered progressions.
|
PFS is defined as the time from the date of first treatment to the date of disease progression or death (any cause) whichever occurs first, up to 53 months
|
|
Overall Survival (OS)
Periodo de tiempo: The time from the date of first treatment to the date of death (any cause), up to 67 months
|
OS will be evaluated using Kaplan-Meier methods and is defined as the time from the date of first treatment to the date of death (any cause).
Participants who are alive at the end of follow up will be censored at the last known date alive.
|
The time from the date of first treatment to the date of death (any cause), up to 67 months
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de participantes con eventos adversos graves y/o no graves evaluados según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0)
Periodo de tiempo: Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 34 meses y 20 días.
|
Aquí se muestra el número de participantes con eventos adversos graves y/o no graves evaluados según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0).
Un evento adverso no grave es cualquier suceso médico adverso.
Un evento adverso grave es un evento adverso o sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con un medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para realizar funciones de la vida normal, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en riesgo al paciente. o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados mencionados anteriormente.
|
Fecha de firma del consentimiento de tratamiento hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 34 meses y 20 días.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Charalampos Floudas, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades Genitales
- Enfermedades Estomatognáticas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades intestinales
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Neoplasias colorrectales
- Neoplasias Intestinales
- Enfermedades Rectales
- Enfermedades uterinas
- Enfermedades Genitales Femeninas
- Neoplasias de Cabeza y Cuello
- Neoplasias Genitales Femeninas
- Enfermedades del cuello uterino
- Enfermedades Otorrinolaringológicas
- Neoplasias Uterinas
- Neoplasias faríngeas
- Neoplasias Otorrinolaringológicas
- Enfermedades faríngeas
- Enfermedades del Ano
- Neoplasias Rectales
- Neoplasias del cuello uterino
- Neoplasias orofaríngeas
- Neoplasias del Ano
- Inmunocitoquina NHS-IL12
Otros números de identificación del estudio
- 200045
- 20-C-0045
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .