Kombinations-Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen HPV-assoziierten malignen Erkrankungen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten mit zytologisch oder histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HPV-assoziierten malignen Erkrankungen:

• Gebärmutterhalskrebs;
• P16+ Oropharynxkrebs;
• Analkrebs;
• Vulva-, Vaginal-, Penis- und Plattenepithelkarzinome;
• Andere lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore (z. B. Lunge, Speiseröhre), die bekanntermaßen HPV-positiv sind.

Die Probanden müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Krankheit haben.

Die Probanden müssen eine vorherige systemische Chemotherapie sowie eine Checkpoint-Therapie erhalten haben, wenn die Checkpoint-Therapie für diesen spezifischen Tumortyp von der FDA zugelassen ist (z. B. HNSCC und PDL1 + Gebärmutterhalskrebs). Eine vorherige Checkpoint-Therapie ist nicht erforderlich, wenn die Checkpoint-Therapie für diesen spezifischen Tumortyp nicht von der FDA zugelassen wurde (z. anal, vaginal, vulvär, penil, PDL1-negativ zervikal). Ausnahmen von dem oben Gesagten sind Teilnehmer, die für die oben genannten Therapien nicht in Frage kommen oder die diese Standardbehandlungsoptionen nach entsprechender Beratung ablehnen. t.

Alter >= 18 Jahre.

ECOG-Leistungsstatus

Angemessene hämatologische Funktion beim Screening, wie folgt:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1 x 10^9/l;
• Hämoglobin >= 9 g/dl;
• Blutplättchen >=75.000/Mikroliter.

Angemessene Nieren- und Leberfunktion beim Screening wie folgt:

• Serumkreatinin = 40 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden);
• Bilirubin
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)

Die Auswirkungen der Immuntherapien auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Immuntherapeutika sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zuvor zustimmen zum Studieneintritt und für zwei Monate nach der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Teilnehmer, die serologisch positiv für HIV, Hep B, Hep C sind, sind teilnahmeberechtigt, solange die Viruslast durch quantitative PCR nicht nachweisbar ist. HIV-positive Teilnehmer müssen bei der Einschreibung eine CD4-Zellzahl >= 200 Zellen pro Kubikmillimeter haben, mindestens 4 Wochen lang eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung keine gemeldeten opportunistischen Infektionen oder Castleman-Krankheit haben.

Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Teilnehmer mit vorherigem Prüfpräparat, Chemotherapie, Immuntherapie oder vorheriger Strahlentherapie (außer palliativer knochengerichteter Therapie) innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Arzneimittelverabreichung, es sei denn, der Prüfarzt hat festgestellt, dass alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten abgeklungen sind oder minimal sind und der Meinung sind, dass der Teilnehmer ansonsten für die Einschreibung geeignet ist. Die Teilnehmerinnen können die adjuvante Hormontherapie im Rahmen einer definitiv behandelten Krebserkrankung (z. Brustkrebs).

Bekannte Unverträglichkeit oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen infolge einer vorherigen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Größere Operationen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Medikamentenverabreichung (minimalinvasive Verfahren wie diagnostische Biopsien sind zulässig).

Bekannte aktive Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (weniger als einen Monat nach der endgültigen Strahlentherapie oder Operation), Krampfanfälle, die eine antikonvulsive Behandlung erfordern (

Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da diese Medikamente nicht an schwangeren Frauen getestet wurden und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Immuntherapien ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird.

Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahme von:

• Diabetes Typ I, Ekzeme, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder andere leichte Autoimmunerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern;
• Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen verabreicht werden
• Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel;
• Patienten unter systemischer intravenöser oder oraler Kortikosteroidtherapie mit Ausnahme von physiologischen Dosen von Kortikosteroiden (

Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen, wie z. B. Herz- oder Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, blutende Diathese oder kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) klinisch signifikante Blutungsereignisse oder andere Erkrankungen, die vom Ermittler als hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden .

Probanden, die nicht bereit sind, Blutprodukte wie medizinisch indiziert zu akzeptieren.

Vorgeschichte von nicht HPV-assoziierter zweiter Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme von lokalisierter Malignität, die angemessen behandelt wurde, oder Malignität, die keine aktive systemische Behandlung erfordert (z. B. CCL mit niedrigem Risiko). Patienten, die eine adjuvante Hormontherapie für definitiv behandelte Krebserkrankungen erhalten (z. Brustkrebs) sind förderfähig.

Patienten mit einer bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper (Grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) werden vor der Aufnahme vom Allergie-/Immunologieteam untersucht.

Erhalt einer vorangegangenen Lymphödem-Chemotherapie (z. Cyclophosphamid, Fludarabin) oder jede Organtransplantation, die eine anhaltende Immunsuppression erfordert.