Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Комбинированная иммунотерапия у субъектов с распространенными злокачественными новообразованиями, ассоциированными с ВПЧ

15 ноября 2023 г. обновлено: Charalampos Floudas, MD, DMSc, MS, National Cancer Institute (NCI)

Испытание фазы I/II комбинированной иммунотерапии у субъектов с распространенными злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ

Задний план:

Ежегодно в Соединенных Штатах регистрируется более 30 000 случаев рака, связанного с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Когда эти виды рака распространяются, они плохо реагируют на стандартные методы лечения и часто неизлечимы. Исследователи хотят посмотреть, может ли смесь лекарств помочь.

Задача:

Чтобы узнать, может ли сочетание иммунотерапевтических препаратов уменьшить опухоль у людей с раком, связанным с ВПЧ.

Право на участие:

Люди в возрасте 18 лет и старше с местнораспространенным или метастатическим раком, связанным с ВПЧ, таким как рак шейки матки; Р16+ рак ротоглотки; анальный рак; рак вульвы, влагалища, полового члена и плоскоклеточный рак прямой кишки; или другие местно-распространенные или метастатические солидные опухоли (например, легкого, пищевода), известные как ВПЧ+ рак

Дизайн:

Участников будут проверять:

  • медицинская история
  • подтверждение заболевания (или биопсия опухоли)
  • медицинский осмотр
  • сканирование тела (КТ, МРТ и/или ядерное)
  • анализы крови
  • электрокардиограмма (для измерения электрической активности сердца)
  • анализы мочи.

Участникам будут вводить PDS0101 под кожу каждые 4 недели по 6 доз. Потом будут получать его каждые 3 месяца по 2 дозы.

Участники будут получать M7824 внутривенно каждые 2 недели. Для этого в вену вводят иглу. Препарат вводят в течение 1 часа.

Участникам будут вводить NHS-IL12 под кожу каждые 4 недели.

Участники получат исследуемые препараты на срок до 1 года. Они будут посещать NIH каждые 2 недели. Они будут повторять скрининговые тесты во время исследования.

Примерно через 28 дней после окончания лечения участникам предстоит повторный визит или телефонный звонок. Затем с ними будут связываться каждые 3 месяца в течение 1 года, а затем каждые 6 месяцев до конца их жизни.

Пациенты с раком шейки матки, ранее получавшие лучевую терапию таза и буст-брахитерапию, будут включены в отдельную группу для оценки безопасности и предварительных доказательств эффективности...

Обзор исследования

Подробное описание

Задний план:

Метастатические или рефрактерные/рецидивирующие злокачественные новообразования, ассоциированные с ВПЧ (рак шейки матки, анального канала, ротоглотки и т. д.), плохо поддаются паллиативному лечению стандартными методами лечения. Существует неудовлетворенная потребность в активных методах лечения этих опухолей.

В фазе I испытания M7824 (NCT02517398) 15 из 43 (34,9%) участники со злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ, имели рентгенологический ответ опухоли в соответствии с RECIST 1.1 или iRECIST.

Хотя частота ответа, наблюдаемая с M7824, по-видимому, выше, чем у монотерапии ингибиторами PD-1 (15-20%), большинство пациентов с этими заболеваниями, по-видимому, не получают пользы от иммунотерапии.

Доклинические исследования показывают, что использование комбинации нескольких иммунотерапевтических агентов может улучшить противоопухолевую эффективность.

В частности, доклинические исследования показали, что комбинация трех иммунотерапевтических агентов (1) терапевтической вакцины против ВПЧ-положительного рака (PDS0101), (2) бифункционального слитого белка, нацеленного на PD-L1 и TGF бета (M7824), и (3) направленный на опухоль иммуноцитокин (NHS-IL12) обладает большей противоопухолевой активностью, чем любая отдельная или двойная комбинация этих агентов.

Задача:

Для оценки частоты объективного ответа (ЧОО) в соответствии с критериями оценки ответа (RECIST 1.1) комбинации (1) терапевтической вакцины против ВПЧ-положительного рака (PDS0101), (2) иммуноцитокина, нацеленного на опухоль (NHS-IL12) и ( 3) бифункциональный слитый белок, нацеленный на PD-L1 и TGF-бета (M7824), у субъектов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ, ранее не применявшими контрольную точку.

Право на участие:

Возраст >= 18 лет.

Субъекты с цитологически или гистологически подтвержденными местнораспространенными или метастатическими злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ:

Рак шейки матки;

P16+ Рак ротоглотки;

Анальный рак;

Рак вульвы, влагалища, полового члена и плоскоклеточный рак прямой кишки;

Другие местно-распространенные или метастатические солидные опухоли (например, легкое, пищевод), которые известны как ВПЧ+.

Предварительная системная терапия первой линии требуется, если участник не отказывается от стандартного лечения после предоставления соответствующего консультирования.

Субъекты должны иметь измеримое заболевание.

Дизайн:

Это испытание фазы I/II комбинированной иммунотерапии.

Испытание будет проводиться с использованием оптимального двухэтапного дизайна Саймона.

Участники получат вакцину против ВПЧ + NHS-IL12 + M7824.

Первые шесть участников будут оцениваться на токсичность, ограничивающую дозу (DLT), и набор будет продолжаться только до 8 участников, которые не получали ингибиторы контрольных точек, если менее 2 из первых 6 участников испытывают DLT.

Если у трех или более из восьми участников, которые не получали лечение ингибиторами контрольных точек, наблюдается объективный ответ, набор будет расширен до 20 участников, подлежащих оценке.

Пациенты с раком шейки матки, ранее получавшие лучевую терапию таза и бустерную брахитерапию, будут включены в отдельную группу для оценки безопасности и предварительных доказательств эффективности.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

51

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты с цитологически или гистологически подтвержденными местнораспространенными или метастатическими злокачественными новообразованиями, связанными с ВПЧ:

  • Рак шейки матки;
  • P16+ Рак ротоглотки;
  • Анальный рак;
  • Рак вульвы, влагалища, полового члена и плоскоклеточный рак прямой кишки;
  • Другие местно-распространенные или метастатические солидные опухоли (например, легкого, пищевода), известные как ВПЧ+.

Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.

Субъекты должны были пройти одну предшествующую линию системной химиотерапии, а также контрольную терапию, если контрольная терапия одобрена FDA для этого конкретного типа опухоли (например, HNSCC и PDL1+ рак шейки матки). Предварительная терапия контрольных точек не требуется, если терапия контрольных точек не была одобрена FDA для данного конкретного типа опухоли (например, анальный, вагинальный, вульварный, пенильный, шейный PDL1 отрицательный). Исключения из вышеперечисленного включают участников, которые не имеют права на получение вышеуказанных методов лечения или которые отказываются от этих стандартных вариантов лечения после предоставления соответствующего консультирования. т.

Возраст >= 18 лет.

Состояние производительности ECOG

Адекватная гематологическая функция при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1 x 10^9/л;
  • Гемоглобин >= 9 г/дл;
  • Тромбоциты >=75 000/мкл.

Адекватная функция почек и печени при скрининге:

  • Креатинин сыворотки = 40 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl);
  • Билирубин
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)

Влияние иммунотерапии на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что иммунотерапевтические агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до до начала исследования и в течение двух месяцев после прохождения курса лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Участники с серологически положительными результатами на ВИЧ, гепатит B, гепатит C имеют право на участие, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР. ВИЧ-положительные участники должны иметь количество CD4 >= 200 клеток на кубический миллиметр при включении в исследование, получать стабильную антиретровирусную терапию в течение не менее 4 недель и не иметь сообщений об оппортунистических инфекциях или болезни Кастлемана в течение 12 месяцев до включения в исследование.

Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Участники, принимавшие ранее исследуемый препарат, химиотерапию, иммунотерапию или любую предыдущую лучевую терапию (за исключением паллиативной терапии, направленной на кость) в течение последних 28 дней до первого введения препарата, за исключением случаев, когда исследователь установил, что все остаточные токсические эффекты, связанные с лечением, исчезли или минимальны. и считают, что участник в остальном подходит для регистрации. Участники могут продолжать адъювантную гормональную терапию в условиях радикального лечения рака (например, рак молочной железы).

Известная непереносимость или опасные для жизни побочные эффекты, возникающие в результате предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек.

Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первого введения препарата (разрешены минимально инвазивные процедуры, такие как диагностическая биопсия).

Известные активные метастазы в головной мозг или центральную нервную систему (менее чем через месяц после окончательной лучевой терапии или хирургического вмешательства), судороги, требующие противосудорожного лечения (

Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что эти препараты не тестировались на беременных женщинах и существует вероятность тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими иммунотерапевтическими средствами, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится по этому протоколу.

Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:

  • Сахарный диабет I типа, экзема, витилиго, алопеция, псориаз, гипо- или гипертиреоз или другие легкие аутоиммунные заболевания, не требующие иммуносупрессивного лечения;
  • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах
  • Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное);
  • Субъекты, получающие системную внутривенную или пероральную терапию кортикостероидами, за исключением физиологических доз кортикостероидов (

Субъекты с серьезными интеркуррентными хроническими или острыми заболеваниями в анамнезе, такими как сердечные или легочные заболевания, заболевания печени, геморрагический диатез или недавние (в течение 3 месяцев) клинически значимые кровотечения или другие заболевания, рассматриваемые исследователем как имеющие высокий риск для исследуемого лекарственного лечения. .

Субъекты, не желающие принимать продукты крови по медицинским показаниям.

История второго злокачественного новообразования, не связанного с ВПЧ, в течение 3 лет после включения, за исключением локализованного злокачественного новообразования, которое было адекватно пролечено, или злокачественного новообразования, которое не требует активного системного лечения (например, CCL низкого риска). Пациенты, получающие адъювантную гормональную терапию по поводу окончательно вылеченного рака (например, рак молочной железы) имеют право.

Субъекты с известной тяжелой реакцией гиперчувствительности на моноклональные антитела (уровень >/= 3 NCI-CTCAE v5) будут обследованы группой аллергологов/иммунологов перед включением в исследование.

Получение предшествующей лимфодеплетирующей химиотерапии (например, циклофосфамид, флударабин) или любую трансплантацию органов, требующую постоянной иммуносупрессии.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Когорта 1, Группа 1: Злокачественные новообразования, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Тройная терапия: PDS0101 + NHS-IL12 + M7824 (MSB0011395C); Уровень дозы NHS-IL12 может снижаться в зависимости от явлений дозолимитирующей токсичности (DLT). Уровень доз вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) и вакцины M7824 останется постоянным.

Если более 3 из 8 участников дадут объективный ответ, то начисление будет увеличено до 20 оцениваемых участников.

PDS0101 будет вводиться в день (D)1, D15, D29 с последующими повторными вакцинациями каждые 4 недели в течение года. Подкожно 1,0 мл (2,4 мг общего пептида и 3 мг R-DOTAP).
M7824 будет вводиться в фиксированной дозе 1200 мг внутривенно (в/в) (более 1 часа) один раз каждые 2 недели.
Другие имена:
  • MSB0011395C
NHS-IL12 будет вводиться в потенциально деэскалирующих дозах путем подкожной (п/к) инъекции каждые 4 недели.
Экспериментальный: Когорта 2, группа 2: рак шейки матки с предшествующей лучевой терапией таза и усиленной брахитерапией

Тройная терапия: PDS0101 + NHS-IL12 + M7824 (MSB0011395C); PDS0101+NHS-IL12+M7824; Сниженные дозы.

Можно зарегистрировать до 12 участников для оценки безопасности и до 12 дополнительных участников для предварительной оценки эффективности и дальнейшей оценки безопасности.

PDS0101 будет вводиться в день (D)1, D15, D29 с последующими повторными вакцинациями каждые 4 недели в течение года. Подкожно 1,0 мл (2,4 мг общего пептида и 3 мг R-DOTAP).
M7824 будет вводиться в фиксированной дозе 1200 мг внутривенно (в/в) (более 1 часа) один раз каждые 2 недели.
Другие имена:
  • MSB0011395C
NHS-IL12 будет вводиться в потенциально деэскалирующих дозах путем подкожной (п/к) инъекции каждые 4 недели.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Лучший общий ответ (BOR) при наивных и иммунных блокадах контрольных точек (ICB) у участников с прогрессирующими или метастатическими злокачественными новообразованиями, связанными с вирусом папилломы человека (ВПЧ)
Временное ограничение: Каждые 2 месяца, примерно до 10 месяцев
BOR определяется как полный ответ или частичный ответ, оцениваемый в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Полный ответ – исчезновение всех целевых поражений. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны уменьшаться по короткой оси до <10 мм. Частичный ответ представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений как минимум на 30%, принимая за основу базовую сумму диаметров.
Каждые 2 месяца, примерно до 10 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, 1, 2, 3, 4 и/или 5 степени
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение соответствует дате окончания исследования: примерно 34 месяца и 20 дней.
Неблагоприятные события оценивались по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0. 1 степень – легкая. 2 степень – умеренная. 3 степень – тяжелая. 4 степень опасна для жизни. 5-я степень – смерть, связанная с нежелательным явлением.
Дата подписания согласия на лечение соответствует дате окончания исследования: примерно 34 месяца и 20 дней.
Время выживания без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: ВБП определяется как время от даты первого лечения до даты прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине), в зависимости от того, что наступит раньше.
ВБП определяется как время от даты первого лечения до даты прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине), в зависимости от того, что наступит раньше. Участники, у которых нет прогрессирования заболевания или не умерли в конце наблюдения, будут подвергнуты цензуре в последнюю известную дату, когда у участника не было прогрессирования. Прогрессирование оценивали в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Прогрессирующее заболевание представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений как минимум на 20%, принимая за основу наименьшую сумму в исследовании (сюда входит базовая сумма, если она является наименьшей в исследовании). Появление одного или нескольких новых очагов также считается прогрессированием.
ВБП определяется как время от даты первого лечения до даты прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине), в зависимости от того, что наступит раньше.
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Время от даты первого лечения до даты смерти (любая причина)
ОВ будет оцениваться с использованием методов Каплана-Мейера и определяется как время от даты первого лечения до даты смерти (любая причина). Участники, оставшиеся в живых на момент окончания наблюдения, будут подвергнуты цензуре в последнюю известную дату жизни.
Время от даты первого лечения до даты смерти (любая причина)
Доля участников, госпитализированных из-за нежелательных явлений, связанных с прогрессированием заболевания.
Временное ограничение: Конец исследования
Ответ оценивали по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Прогрессирующее заболевание представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений как минимум на 20%, принимая за основу наименьшую сумму в исследовании (сюда входит базовая сумма, если она является наименьшей в исследовании). Появление одного или нескольких новых очагов также считается прогрессированием.
Конец исследования
Количество нежелательных явлений 1, 2, 3, 4 и/или 5 степеней лечения, связанных с лечением
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение соответствует дате окончания исследования: примерно 34 месяца и 20 дней.
Неблагоприятные события оценивались по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0. 1 степень – легкая. 2 степень – умеренная. 3 степень – тяжелая. 4 степень опасна для жизни. 5-я степень – смерть, связанная с нежелательным явлением.
Дата подписания согласия на лечение соответствует дате окончания исследования: примерно 34 месяца и 20 дней.
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: При прогрессировании заболевания в среднем 10 мес.
DOR измеряется с момента достижения критериев измерения для полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) (в зависимости от того, что регистрируется первым) до первой даты, когда прогрессирование заболевания (PD) будет объективно документировано и оценено с использованием метода Каплана-Мейера. . Ответ оценивали по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Полный ответ – исчезновение всех целевых поражений. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны уменьшаться по короткой оси до <10 мм. Частичный ответ представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений как минимум на 30%, принимая за основу базовую сумму диаметров. Прогрессирующее заболевание представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений как минимум на 20%, принимая за основу наименьшую сумму в исследовании (сюда входит базовая сумма, если она является наименьшей в исследовании). Появление одного или нескольких новых очагов также считается прогрессированием.
При прогрессировании заболевания в среднем 10 мес.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и/или несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE v5.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение соответствует дате окончания исследования: примерно 34 месяца и 20 дней.
Вот количество участников с серьезными и/или несерьезными нежелательными явлениями, оцененными в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5.0). Несерьезное нежелательное явление – это любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезное нежелательное явление — это нежелательное явление или предполагаемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни побочному опыту приема лекарственного препарата, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые ставят под угрозу жизнь пациента. или субъекту, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение соответствует дате окончания исследования: примерно 34 месяца и 20 дней.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Следователи

  • Главный следователь: Charalampos Floudas, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

9 июня 2020 г.

Первичное завершение (Действительный)

26 июля 2022 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июля 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 февраля 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

26 февраля 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

27 февраля 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

17 ноября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

15 ноября 2023 г.

Последняя проверка

1 ноября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

.Все IPD, записанные в медицинской карте, будут переданы очным исследователям по запросу. Кроме того, все данные крупномасштабного геномного секвенирования будут доступны подписчикам dbGaP.@@@@@@All собранные IPD будут переданы соавторам в соответствии с условиями соглашений о сотрудничестве.

Сроки обмена IPD

Клинические данные доступны во время исследования и бессрочно. @@@@@@Геномные данные доступны после загрузки геномных данных в соответствии с планом протокола GDS до тех пор, пока база данных активна.

Критерии совместного доступа к IPD

Клинические данные будут доступны по подписке на BTRIS и с разрешения PI исследования. @@@@@@Геномные данные становятся доступными через dbGaP посредством запросов к хранителям данных.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования PDS0101

Подписаться