Apalutamida adyuvante en sujetos con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado de alto riesgo después de una prostatectomía radical (ADAM)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado.
2. Hombres ≥ 18 años de edad.
3. Pacientes con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente después de una prostatectomía radical.
4. Grado de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
5. Exclusión de enfermedad metastásica mediante tomografía computarizada de tórax y abdomen (es posible una resonancia magnética de abdomen) y gammagrafía ósea antes de la prostatectomía radical.
6. Los pacientes después de una prostatectomía radical deben cumplir con los criterios de d'Amico para alto riesgo de recurrencia de la enfermedad: es decir, uno de los siguientes después de RPE: 1) puntaje de Gleason ≥8, cualquier estadio T, cualquier PSA inicial (iPSA) o 2) puntaje de Gleason 6 o 7, cualquier iPSA y ≥pT2c o 3) iPSA >20 ng/ml, cualquier puntuación de Gleason, cualquier estadio T.
7. Los pacientes deben haberse recuperado de la prostatectomía radical en un plazo de cuatro semanas para poder participar en el estudio.
8. El valor de PSA debe haber disminuido por debajo de 0,2 ng/ml antes de la aleatorización

9. Función hematológica, hepática y renal adecuada:

   hematológico

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl independiente de transfusiones
   • Neutrófilos ≥1,5 Ths./µL

   Hepático:

   • Bilirrubina total ≤1,5X límite superior normal (ULN) [excepto para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada en cuyo caso la bilirrubina total no debe exceder 10X ULN]
   • Alanina (ALT) y aspartato (AST) aminotransferasa ≤2.5X LSN

   Renal:

   • Creatinina sérica <1,5X LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min
   • Potasio sérico ≥3,5 mM
   • Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.
10. Capacidad para tragar las tabletas del medicamento del estudio.
11. En caso de tratamiento con apalutamida: acepta usar un condón y otro método anticonceptivo altamente efectivo si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o usar un condón si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica crónica que requiera una dosis mayor de corticosteroides que 10 mg de prednisona/prednisolona q.d.
2. Quimioterapia citotóxica previa o terapia biológica para el tratamiento del cáncer de próstata.
3. Tratamiento anterior o actual del cáncer de próstata con apalutamida, enzalutamida, darolutamida u otros agentes en investigación dirigidos al receptor de andrógenos.
4. Terapia previa con Sipuleucel-T u otra vacunación o terapia inmunogénica para el tratamiento del Cáncer de próstata.
5. Tratamiento previo con acetato de abiraterona u otros inhibidores de la síntesis de andrógenos (por ejemplo, ketoconazol, TAK700, TOK001).
6. Uso de inhibidores de la 5-α reductasa (p. ej., dutasterida, finasterida) ≤4 semanas antes de la aleatorización.
7. Castración quirúrgica previa o castración médica con agonistas de LHRH o antagonistas de GnRH.
8. Radioterapia previa o actual o radionúclido (incluido el dicloruro de radio-223) para el tratamiento del cáncer de próstata (se permite la radiación adyuvante del lecho de la próstata sin afectación de la plantilla del ganglio linfático regional como estándar de atención en caso de márgenes quirúrgicos positivos (R1) ).
9. Tratamiento sistémico anterior o actual con un azol (p. fluconazol, itraconazol) dentro de las 4 semanas del Ciclo 1, Día 1.
10. Cualquier ganglio linfático o metástasis a distancia.
11. Antecedentes de convulsiones o condiciones que pueden predisponer a convulsiones (incluidos, entre otros, accidente cerebrovascular previo, ataque isquémico transitorio o pérdida del conocimiento ≤ 1 año antes de la aleatorización; malformación arteriovenosa cerebral; o masas intracraneales como schwannomas y meningiomas que causan edema o efecto de masa).
12. Tratamiento actual o anterior con medicamentos antiepilépticos para el tratamiento de las convulsiones.

13. El control de los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, la diabetes o la dislipidemia, debe optimizarse según el estándar de atención antes de iniciar el tratamiento con apalutamida.

    13.1. Hipertensión no controlada (PA sistólica ≥140 mmHg o PA diastólica ≥90 mmHg. Para pacientes con comorbilidades relevantes (p. diabetes) PA sistólica ≥130 mmHg o PA diastólica ≥80 mmHg). Se permiten pacientes con antecedentes de hipertensión arterial siempre que la presión arterial esté controlada mediante tratamiento antihipertensivo.

    13.2. Pacientes con diabetes no controlada definida como HbA1c ≥7,5%

    13.3. Pacientes con una dislipidemia definida como colesterol LDL > 100 mg/dl

    13.4. Evaluación del riesgo cardiovascular a través de una puntuación adecuada (p. ej., SCORE-Chart para la puntuación europea de alto/bajo riesgo de la Sociedad Europea de Cardiología) y ≥ riesgo límite, es decir, 10 % de eventos cardiovasculares en desarrollo en 10 años sin enfermedad cardiovascular establecida previamente

14. Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica o VIH.
15. Antecedentes de disfunción hipofisaria o suprarrenal.
16. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio, o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina severa o inestable, o enfermedad cardiaca clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) o medición de fracción de eyección cardiaca de <50% al inicio del estudio .
17. Cualquier condición que requiera tratamiento con digoxina, digitoxina y otros digitálicos.
18. Síndrome de QT largo.
19. Fibrilación auricular u otra arritmia cardíaca que requiera tratamiento.
20. Otras neoplasias malignas con una probabilidad ≥30 % de recurrencia dentro de los 24 meses, excepto cáncer de piel no melanoma.
21. Cualquier condición que, en opinión del investigador, impediría la participación en este ensayo.
22. Condiciones gastrointestinales que afectan la Absorción.
23. Hipersensibilidad al principio activo, o a alguno de los excipientes del medicamento del estudio.
24. Cualquier condición psicológica, cognitiva, familiar, sociológica o geográfica que, a juicio del investigador, comprometa la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado o cumplir con el protocolo del estudio.
25. Participación en otro ensayo clínico de intervención durante este ensayo o dentro de las 4 semanas anteriores a la entrada en este ensayo. Puede haber excepciones a discreción del investigador (coordinador).