Estudio de terapia combinada con INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) e INCAGN02390 (Anti-TIM-3) en participantes con malignidades avanzadas seleccionadas

Criterios de inclusión:

• Fase 1 Partes 1-4): Participantes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (la enfermedad localmente avanzada no debe ser susceptible de resección con intención curativa) que hayan fallado con las terapias disponibles, incluida la terapia anti-PD-(L)1 si corresponde, que se sabe que confieren beneficios clínicos, o que son intolerantes o no son elegibles para el tratamiento estándar. El tratamiento previo con anti-PD-(L)1 no debería haberse interrumpido por intolerancia.

• Fase 2, Cohorte A:

  1. Participante con melanoma irresecable/metastásico confirmado histológicamente, cuya enfermedad fracasó con el tratamiento previo con anti-PD-(L)1 (solo o como parte de una combinación) y que cumple uno de los siguientes criterios:

     • El participante en el que fracasó la terapia adyuvante anterior anti-PD-(L)1 para el melanoma resecable debe haber recibido anti-PD-(L)1 previo durante ≥ 6 semanas y haber experimentado una progresión de la enfermedad mientras aún recibía una terapia adyuvante activa que contenía anti-PD-(L)1. )1, o participante que tuvo una recaída temprana que ocurrió < 24 semanas después del final de la terapia adyuvante anti-PD-(L)1. La progresión de la enfermedad debe determinarse mediante una biopsia de confirmación obtenida al inicio del estudio.
     • Participante cuya enfermedad inoperable/metastásica progresó durante o dentro de las 24 semanas posteriores a la finalización del anti-PD-(L)1 para el melanoma inoperable/metastásico. La enfermedad progresiva debe haber sido confirmada por imágenes ≥ 4 semanas después de la evidencia de progresión inicial de la enfermedad.
  2. El participante debe haber recibido no más de 2 líneas previas de terapia para melanoma y al menos un régimen previo debe haber contenido terapia anti-PD-(L)1 (sola o como parte de una combinación) ya sea en la modalidad adyuvante y/o avanzada/ configuración metastásica.
  3. Los participantes deben haber tenido un estado de mutación BRAF V600 conocido según los estándares de prueba institucionales locales.
  4. Los participantes deben tener una biopsia fresca disponible después de completar la terapia previa con PD-(L)1 o estar dispuestos y ser capaces de someterse de manera segura a biopsias tumorales previas al tratamiento (central o escisional). La determinación de si los participantes pueden someterse a una biopsia de manera segura debe ser realizada por el médico tratante en consulta con la persona que realiza la biopsia.
  5. El participante debe tener al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST v1.1.

• Fase 2, Cohorte B:

  1. Participante con melanoma en estadio III (no resecable) o IV confirmado histológicamente sin tratamiento previo según el sistema de estadificación v8 del American Joint Committee on Cancer.
  2. Los participantes no deben haber recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo para melanoma no resecable o metastásico.
  3. Los participantes deben haber tenido un estado de mutación BRAF V600 conocido según los estándares de prueba institucionales locales.
  4. Los participantes deben tener una biopsia fresca disponible o estar dispuestos y ser capaces de someterse de manera segura a biopsias tumorales previas al tratamiento (central o excisional). La determinación de si los participantes pueden someterse a una biopsia de manera segura debe ser realizada por el médico tratante en consulta con la persona que realiza la biopsia.
• Fase 2 (cohortes A y B): el participante debe tener al menos 1 lesión tumoral medible según RECIST v1.1.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Voluntad de evitar el embarazo o la paternidad

Criterio de exclusión:

• Parámetros de laboratorio e historial médico fuera del rango definido por el protocolo.
• Hipersensibilidad conocida o reacción grave a cualquier componente de los fármacos del estudio o componentes de la formulación) en los 14 días anteriores al Día 1 del estudio.
• Participante que recibió tratamiento previo con un agente dirigido LAG-3 o TIM-3.

Fase 1: (Partes 1-4):

• Recibir medicamentos contra el cáncer o medicamentos en investigación dentro de los siguientes intervalos antes de la primera administración del tratamiento del estudio:

  1. ≤28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis para todos los demás agentes o dispositivos en investigación. Para los agentes en investigación con vidas medias largas (p. ej., > 5 días), la inscripción antes de la quinta vida media requiere la aprobación del monitor médico.
  2. Administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o la eritropoyetina recombinante) dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio.
• Fase 2:
• Cohorte A: Participante que interrumpió la terapia anti-PD-(L)1 debido a toxicidad u otras razones no relacionadas con la toxicidad y luego experimentó una progresión de la enfermedad.
• Cohorte A: participante que experimentó una respuesta objetiva (PR/CR) y suspendió la terapia anti-PD-(L)1 debido al beneficio máximo.
• Cohorte A: participante con metástasis múltiples que logró una respuesta tumoral mixta a la terapia anti-PD-(L)1 anterior (como una lesión progresiva aislada en un contexto de PR/CR o SD para otras lesiones) o logró una progresión general de la enfermedad basada solo en una sola lesión nueva.
• Cohorte B: Participante que tiene o ha tenido melanoma uveal.
• Recepción de terapia contra el cáncer (inmunoterapia, quimioterapia, terapia dirigida o terapia hormonal) dentro de los 21 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio, con la excepción de la radioterapia localizada.
• Radioterapia paliativa administrada dentro de la primera semana de la primera dosis del tratamiento del estudio o radioterapia en la región torácica que sea > 30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Si el participante recibió una cirugía mayor, entonces debe haberse recuperado adecuadamente de las toxicidades y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Toxicidad relacionada con el tratamiento relacionada con la terapia previa que no se ha recuperado a ≤ Grado 1 (con la excepción de la alopecia y la anemia que no requieren soporte transfusional), a menos que lo apruebe el monitor médico.
• Antecedentes de toxicidad relacionada con el sistema inmunitario durante el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control para los que se recomienda la interrupción permanente del tratamiento (según la etiqueta del producto o las pautas de consenso), O cualquier toxicidad relacionada con el sistema inmunitario que requiera una inmunosupresión intensiva o prolongada para su manejo (con la excepción de la endocrinopatía que está bien controlados con dosis estables de hormonas de reemplazo, como hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal, o erupciones de Grado 3 que se resuelven con terapia tópica o elevaciones asintomáticas de lipasa que no requieren interrupción del tratamiento o uveítis que se resuelven con gotas de esteroides).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) o medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recibir corticoides sistémicos crónicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).
• Infecciones activas que requieren antibióticos sistémicos o tratamiento antimicótico o antiviral dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Infección activa conocida por VHB o VHC o riesgo de reactivación de VHB o VHC.
• Participantes que se sabe que son VIH positivos.
• Metástasis cerebrales o del SNC activas conocidas, incluida la meningitis carcinomatosa.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas curado de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino u otros malignidad no invasiva o indolente después del tratamiento con intención curativa.
• Participantes con insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento del estudio.