Studio della terapia di combinazione con INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) e INCAGN02390 (Anti-TIM-3) in partecipanti con neoplasie avanzate selezionate

Criterio di inclusione:

• Fase 1 Parti 1-4): Partecipanti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici (la malattia localmente avanzata non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo) che hanno fallito le terapie disponibili, inclusa la terapia anti-PD-(L)1 se applicabile, che sono noti per conferire benefici clinici o che sono intolleranti o non idonei al trattamento standard. La precedente terapia anti-PD-(L)1 non deve essere interrotta a causa dell'intolleranza.

• Fase 2, Coorte A:

  1. - Partecipante con melanoma non resecabile/metastatico confermato istologicamente, la cui malattia ha fallito la precedente terapia anti-PD-(L)1 (da sola o come parte di una combinazione) e che soddisfa uno dei seguenti criteri:

     • - Il partecipante che ha fallito una precedente terapia adiuvante anti-PD-(L)1 per il melanoma resecabile deve aver ricevuto una precedente terapia anti-PD-(L)1 per ≥ 6 settimane e aver sperimentato la progressione della malattia mentre era ancora in terapia adiuvante attiva contenente anti-PD-(L) )1, o partecipante che ha avuto una ricaduta precoce verificatasi < 24 settimane dopo la fine della terapia adiuvante anti-PD-(L)1. La progressione della malattia deve essere accertata mediante biopsia di conferma prelevata al basale.
     • - Partecipante la cui malattia inoperabile/metastatica è progredita durante o entro <24 settimane dal completamento dell'anti-PD-(L)1 per il melanoma inoperabile/metastatico. La progressione della malattia deve essere stata confermata dall'imaging ≥ 4 settimane dopo l'evidenza della progressione iniziale della malattia.
  2. Il partecipante non deve aver ricevuto più di 2 precedenti linee di terapia per il melanoma e almeno un regime precedente deve aver contenuto una terapia anti-PD-(L)1 (da sola o come parte di una combinazione) sia nella terapia adiuvante che/o avanzata/ impostazione metastatica.
  3. I partecipanti devono aver avuto uno stato di mutazione BRAF V600 noto secondo gli standard di test istituzionali locali.
  4. I partecipanti devono disporre di biopsia fresca disponibile dopo aver completato la precedente terapia PD- (L) 1 o essere disposti e in grado di sottoporsi in sicurezza a biopsie tumorali pretrattamento (core o escissionali). La determinazione del fatto che i partecipanti possano sottoporsi in sicurezza alla biopsia dovrebbe essere effettuata dal medico curante in consultazione con l'individuo che esegue la biopsia.
  5. Il partecipante deve avere almeno 1 lesione tumorale misurabile per RECIST v1.1.

• Fase 2, Coorte B:

  1. - Partecipante con melanoma di stadio III (non resecabile) o IV precedentemente non trattato, istologicamente confermato secondo il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer v8.
  2. I partecipanti non devono aver avuto una precedente terapia antitumorale sistemica per melanoma non resecabile o metastatico.
  3. I partecipanti devono aver avuto uno stato di mutazione BRAF V600 noto secondo gli standard di test istituzionali locali.
  4. I partecipanti devono disporre di biopsia fresca disponibile o essere disposti e in grado di sottoporsi in sicurezza a biopsie tumorali pretrattamento (core o escissionali). La determinazione del fatto che i partecipanti possano sottoporsi in sicurezza alla biopsia dovrebbe essere effettuata dal medico curante in consultazione con l'individuo che esegue la biopsia.
• Fase 2 (coorti A e B): il partecipante deve avere almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1.
• Performance status ECOG 0 o 1.
• Disponibilità ad evitare la gravidanza o la procreazione di figli

Criteri di esclusione:

• Parametri di laboratorio e anamnesi al di fuori dell'intervallo definito dal protocollo.
• Ipersensibilità nota o reazione grave a qualsiasi componente dei farmaci in studio o componenti della formulazione) entro 14 giorni prima del Giorno 1 dello studio.
• - Partecipante che ha ricevuto un trattamento precedente con un agente mirato LAG-3 o TIM-3.

Fase 1: (Parti 1-4):

• Ricezione di farmaci antitumorali o farmaci sperimentali entro i seguenti intervalli prima della prima somministrazione del trattamento in studio:

  1. ≤28 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose per tutti gli altri agenti o dispositivi sperimentali. Per gli agenti sperimentali con emivita lunga (p. es., > 5 giorni), l'arruolamento prima della quinta emivita richiede l'approvazione del monitor medico.
  2. Somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio.
• Fase 2:
• Coorte A: partecipante che ha interrotto la terapia anti-PD-(L)1 a causa di tossicità o altri motivi non correlati alla tossicità, successivamente ha manifestato progressione della malattia.
• Coorte A: partecipante che aveva sperimentato una risposta obiettiva (PR/CR) e aveva interrotto la terapia anti-PD-(L)1 a causa del massimo beneficio.
• Coorte A: partecipante con metastasi multiple che hanno ottenuto una risposta tumorale mista alla precedente terapia anti-PD-(L)1 (come lesione progressiva isolata in un contesto di PR/CR o SD per altre lesioni) o hanno raggiunto una progressione complessiva della malattia basata solo su una sola nuova lesione.
• Coorte B: partecipante che ha o ha avuto melanoma uveale.
• Ricezione di terapia antitumorale (immunoterapia, chemioterapia, terapia mirata o terapia ormonale) entro 21 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia localizzata.
• Radioterapia palliativa somministrata entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio o radioterapia nella regione toracica > 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio.
• Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, allora deve essersi ripreso adeguatamente dalle tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
• Tossicità correlata al trattamento correlata alla terapia precedente che non è tornata a ≤ Grado 1 (ad eccezione dell'alopecia e dell'anemia che non richiedono supporto trasfusionale), a meno che non sia stata approvata dal monitor medico.
• Anamnesi di tossicità immuno-correlata durante una precedente terapia con inibitori del checkpoint per la quale è raccomandata l'interruzione permanente della terapia (in base all'etichetta del prodotto o alle linee guida di consenso), OPPURE qualsiasi tossicità immuno-correlata che richieda un'immunosoppressione intensiva o prolungata per essere gestita (ad eccezione dell'endocrinopatia che è ben controllata con una dose stabile di ormoni sostitutivi come ipotiroidismo o insufficienza surrenalica, o eruzioni cutanee di grado 3 che si sono risolte con terapia topica o aumenti asintomatici della lipasi che non richiedono l'interruzione del trattamento o uveite che si è risolta con gocce di steroidi).
• - Ha una malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica con corticosteroidi (> 10 mg / die di prednisone o equivalente) o farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ricezione di corticosteroidi sistemici cronici (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
• Infezioni attive che richiedono antibiotici sistemici o trattamento antimicotico o antivirale entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Storia del trapianto di organi, incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Infezione attiva nota da HBV o HCV o rischio di riattivazione di HBV o HCV.
• Partecipanti noti per essere sieropositivi.
• Metastasi attive note del cervello o del sistema nervoso centrale, inclusa la meningite carcinomatosa.
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, o storia di altre neoplasie maligne entro 2 anni dall'ingresso nello studio ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle curato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente dopo trattamento con intento curativo.
• - Partecipanti con funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa
• Anamnesi o presenza di un ECG anomalo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento in studio.