Studie zur Kombinationstherapie mit INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) und INCAGN02390 (Anti-TIM-3) bei Teilnehmern mit ausgewählten fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Phase 1, Teile 1–4): Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (eine lokal fortgeschrittene Erkrankung darf nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet sein), bei denen verfügbare Therapien, einschließlich gegebenenfalls einer Anti-PD-(L)1-Therapie, versagt haben von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, oder die eine Standardbehandlung nicht vertragen oder für diese nicht in Frage kommen. Eine vorangegangene Anti-PD-(L)1-Therapie sollte nicht wegen Unverträglichkeit abgebrochen werden.

• Phase 2, Kohorte A:

  1. Teilnehmer mit histologisch bestätigtem inoperablem/metastatischem Melanom, dessen Krankheit auf eine vorherige Anti-PD-(L)1-Therapie (allein oder als Teil einer Kombination) nicht ansprach und eines der folgenden Kriterien erfüllt:

     • Teilnehmer, bei denen eine vorherige adjuvante Anti-PD-(L)1-Therapie bei resezierbarem Melanom fehlgeschlagen ist, müssen zuvor ≥ 6 Wochen lang Anti-PD-(L)1 erhalten haben und eine Krankheitsprogression erfahren haben, während sie weiterhin eine aktive adjuvante Therapie mit Anti-PD-(L) erhalten )1 oder Teilnehmer, die einen frühen Rückfall hatten, der < 24 Wochen nach Ende der adjuvanten Anti-PD-(L)1-Therapie auftrat. Eine fortschreitende Erkrankung muss durch eine Bestätigungsbiopsie festgestellt werden, die zu Studienbeginn entnommen wurde.
     • Teilnehmer, dessen nicht resezierbare/metastatische Erkrankung während oder innerhalb von < 24 Wochen nach Abschluss der Anti-PD-(L)1 für inoperables/metastatisches Melanom fortschritt. Das Fortschreiten der Erkrankung muss durch Bildgebung ≥ 4 Wochen nach Anzeichen einer anfänglichen Krankheitsprogression bestätigt worden sein.
  2. Der Teilnehmer darf nicht mehr als 2 vorherige Therapielinien gegen Melanom erhalten haben und mindestens ein vorheriges Regime muss eine Anti-PD-(L)1-Therapie (allein oder als Teil einer Kombination) entweder in der adjuvanten und/oder fortgeschrittenen/ metastatische Einstellung.
  3. Die Teilnehmer müssen einen bekannten BRAF-V600-Mutationsstatus gemäß den lokalen institutionellen Teststandards gehabt haben.
  4. Die Teilnehmer müssen nach Abschluss einer vorherigen PD-(L)1-Therapie über eine frische Biopsie verfügen oder bereit und in der Lage sein, sich Tumorbiopsien vor der Behandlung (Kern oder Exzision) sicher zu unterziehen. Die Feststellung, ob sich die Teilnehmer sicher einer Biopsie unterziehen können, sollte vom behandelnden Arzt in Absprache mit der Person vorgenommen werden, die die Biopsie durchführt.
  5. Der Teilnehmer muss mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST v1.1 haben.

• Phase 2, Kohorte B:

  1. Teilnehmer mit zuvor unbehandeltem, histologisch bestätigtem Melanom im Stadium III (nicht resezierbar) oder IV gemäß dem Staging-System des American Joint Committee on Cancer v8.
  2. Die Teilnehmer dürfen keine vorherige systemische Krebstherapie gegen inoperables oder metastasiertes Melanom erhalten haben.
  3. Die Teilnehmer müssen einen bekannten BRAF-V600-Mutationsstatus gemäß den lokalen institutionellen Teststandards gehabt haben.
  4. Die Teilnehmer müssen über eine frische Biopsie verfügen oder bereit und in der Lage sein, sich Tumorbiopsien vor der Behandlung (Kern- oder Exzisionsbiopsien) sicher zu unterziehen. Die Feststellung, ob sich die Teilnehmer sicher einer Biopsie unterziehen können, sollte vom behandelnden Arzt in Absprache mit der Person vorgenommen werden, die die Biopsie durchführt.
• Phase 2 (Kohorten A und B): Der Teilnehmer muss mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST v1.1 haben.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder das Zeugen von Kindern zu vermeiden

Ausschlusskriterien:

• Labor- und Anamneseparameter außerhalb des durch das Protokoll festgelegten Bereichs.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Reaktion auf einen Bestandteil der Studienmedikamente oder Formulierungsbestandteile) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
• Teilnehmer, der zuvor mit einem zielgerichteten LAG-3- oder TIM-3-Mittel behandelt wurde.

Phase 1: (Teile 1-4):

• Erhalt von Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

  1. ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis für alle anderen Prüfsubstanzen oder -geräte. Für Prüfsubstanzen mit langen Halbwertszeiten (z. B. > 5 Tage) erfordert die Aufnahme vor der fünften Halbwertszeit die Genehmigung eines medizinischen Monitors.
  2. Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
• Phase 2:
• Kohorte A: Teilnehmer, der die Anti-PD-(L)1-Therapie aufgrund von Toxizität oder anderen Gründen, die nichts mit Toxizität zu tun haben, abgebrochen hat und anschließend eine Krankheitsprogression erlebte.
• Kohorte A: Teilnehmer mit objektivem Ansprechen (PR/CR) und Abbruch der Anti-PD-(L)1-Therapie aufgrund des maximalen Nutzens.
• Kohorte A: Teilnehmer mit multiplen Metastasen, der ein gemischtes Ansprechen des Tumors auf eine vorherige Anti-PD-(L)1-Therapie (wie z eine einzelne neue Läsion.
• Kohorte B: Teilnehmer, der Aderhautmelanom hat oder hatte.
• Erhalt einer Krebstherapie (Immuntherapie, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Hormontherapie) innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, mit Ausnahme der lokalisierten Strahlentherapie.
• Palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Strahlentherapie im Brustbereich, die > 30 Gy innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist.
• Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von Toxizitäten und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
• Behandlungsbedingte Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt hat (mit Ausnahme von Alopezie und Anämie, die keine Transfusionsunterstützung erfordern), es sei denn, dies wurde vom medizinischen Monitor genehmigt.
• Vorgeschichte von immunvermittelter Toxizität während einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie, für die ein dauerhaftes Absetzen der Therapie empfohlen wird (gemäß Produktetikett oder Konsens-Richtlinien), ODER jede immunvermittelte Toxizität, die eine intensive oder anhaltende Immunsuppression erfordert, um behandelt zu werden (mit Ausnahme einer Endokrinopathie, die gut ist unter stabiler Dosis von Ersatzhormonen wie Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz oder Hautausschläge Grad 3, die mit topischer Therapie abklingen, oder asymptomatische Lipaseerhöhungen, die keine Behandlungsunterbrechung erfordern, oder Uveitis, die mit Steroidtropfen abklingen).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Immunsuppression mit Kortikosteroiden (> 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent) oder immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
• Erhalten von chronischen systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
• Aktive Infektionen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung systemische Antibiotika oder eine antimykotische oder antivirale Behandlung erfordern.
• Geschichte der Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Bekannte aktive HBV- oder HCV-Infektion oder Risiko einer Reaktivierung von HBV oder HCV.
• Teilnehmer, die bekanntermaßen HIV-positiv sind.
• Bekannte aktive Hirn- oder ZNS-Metastasen einschließlich karzinomatöser Meningitis.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität nach Behandlung mit kurativer Absicht.
• Teilnehmer mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanter Herzerkrankung
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Beginn der Studienbehandlung.