Tratamiento con dinutuximab, sargramostim (GM-CSF) e isotretinoína en combinación con irinotecán y temozolomida después de una terapia intensiva para personas con neuroblastoma de alto riesgo (NBL)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma o ganglioneuroblastoma (nodular) (verificado por análisis de patología tumoral o demostración de grupos de células tumorales en la médula ósea con metabolitos de catecolaminas urinarios elevados en el momento del diagnóstico) y haber sido designados como pacientes de alto riesgo según en la clasificación de riesgo del Children's Oncology Group (COG). Los siguientes grupos de enfermedades son elegibles:

  • Pacientes con enfermedad en estadio M del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG) con cualquiera de las siguientes características:

    • Amplificación de MYCN (aumento de > 4 veces en las señales de MYCN en comparación con las señales de referencia), independientemente de las características biológicas adicionales; O
    • Edad > 547 días en el momento del diagnóstico independientemente de las características biológicas; O
    • Edad 365-547 días al momento del diagnóstico con tumores con histología desfavorable y/o índice de ácido desoxirribonucleico (ADN) = 1
  • Pacientes con enfermedad MS en estadio INRG con amplificación de MYCN

  • Pacientes con enfermedad INRG en estadio L2 con cualquiera de las siguientes características:

    • Amplificación de MYCN (aumento de > 4 veces en las señales de MYCN en comparación con las señales de referencia), independientemente de las características biológicas adicionales; O
    • Edad > 547 días al momento del diagnóstico con tumores no amplificados de MYCN con histología desfavorable
  • Nota: Pacientes observados o pacientes tratados con un solo ciclo de quimioterapia por un régimen de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio (p. ej., según ANBL0531, ANBL1232 o similar) para lo que inicialmente parecía ser una enfermedad de riesgo no alto, pero posteriormente se encontró que cumplía con los criterios también será elegible
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = < 16 años

• Terapia previa

  • Todos los pacientes deben haber completado la terapia de inducción de alto riesgo con 4-6 ciclos de quimioterapia.
  • Después de completar la terapia de inducción, los pacientes pueden haber recibido no más de 4 ciclos de quimioterapia puente o quimioinmunoterapia antes del TACM.
  • Los pacientes no pueden haber progresado previamente con inmunoterapia con dinutuximab u otro anticuerpo monoclonal anti-GD2
  • Todos los pacientes deben haberse sometido a una resección quirúrgica de su tumor primario como parte de la terapia de primera línea. Las excepciones a este requisito incluyen pacientes que tuvieron una respuesta completa a la quimioterapia de inducción, pacientes sin tumor primario identificable y pacientes para quienes el equipo quirúrgico institucional determinó que los riesgos potenciales superaban los beneficios potenciales de la resección.
  • Todos los pacientes deben haber recibido quimioterapia de dosis alta en tándem con ASCT como parte de la consolidación
  • Los pacientes deben inscribirse entre el día +56 y el día +200 desde la infusión de células madre de sangre periférica (PBSC) después de la última dosis de quimioterapia de dosis alta durante la consolidación
  • Todos los pacientes deben haber recibido radioterapia de haz externo. Las excepciones a este requisito incluyen pacientes que no tenían un tumor primario identificable ni enfermedad metastásica persistente al final de la inducción. Para los pacientes que recibieron radioterapia, deben haber transcurrido al menos 7 días entre la finalización de la radioterapia y la inscripción en este estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido factores de crecimiento mieloide de acción prolongada (p. ej., Neulasta) dentro de los 14 días posteriores al ingreso a este estudio. Deben haber transcurrido siete días desde la administración de un factor de crecimiento mieloide de acción corta
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 750/uL
• Recuento de plaquetas >= 50.000/uL (independiente de transfusión durante >= 7 días)

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2, o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: Creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 6 meses a < 1 año: 0,5 (masculino y femenino)
  • 1 a < 2 años: 0,6 (masculino y femenino)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino y femenino)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino y femenino)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino y femenino)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)

  • >= 16 años: 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)

    • Nota: los pacientes con antecedentes de microangiopatía trombótica asociada a trasplante (TA-TMA) deben tener una depuración de creatinina o una TFG de radioisótopos al inicio del estudio para evaluar la función renal y deben cumplir con los criterios anteriores
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad

• Transaminasa de glutamato piruvato en suero (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 5,0 x ULN para la edad (= < 225 U/L)

  • Nota: A los efectos de este estudio, el ULN para SGPT (ALT) se ha establecido en el valor de 45 U/L
• Fracción de acortamiento de >= 27% por ecocardiograma, o fracción de eyección de >= 50% por ecocardiograma o angiograma con radionúclidos
• Ausencia de disnea en reposo
• Si se realizan pruebas de función pulmonar (PFT), el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) debe ser > 60 %
• Sin evidencia clínica de enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) en el momento de la inscripción en el estudio
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos no inductores de enzimas y están bien controlados.
• Toxicidad del SNC por terapia previa = < grado 2

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber tenido enfermedad progresiva (EP) según los Criterios Internacionales de Riesgo de Neuroblastoma (INRC) revisados ​​desde el diagnóstico inicial de neuroblastoma de alto riesgo

  • Excepción: se permite la enfermedad progresiva dentro de los primeros 2 ciclos de quimioterapia de inducción que consta de ciclofosfamida y topotecán. Se excluyen los pacientes con progresión posterior a los ciclos iniciales de ciclofosfamida y topotecán.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido una terapia sistémica adicional dirigida contra el cáncer después de completar la última quimioterapia de dosis alta planificada con ASCT antes de la inscripción en este ensayo.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido terapia con yodo-131 (131I)-metayodobencilguanidina (MIBG) en ningún momento antes de la inscripción en este ensayo.
• Se excluyen los pacientes que recibieron quimioterapia de dosis alta única (en lugar de tándem) con ASCT
• Los pacientes no pueden estar recibiendo otra terapia contra el cáncer en curso
• Los pacientes que se inscribieron en ANBL1531 Y se les asignó un brazo no son elegibles. Los pacientes que se inscribieron en ANBL1531 que rechazaron el segundo consentimiento pueden ser elegibles para ANBL19P1 si se cumplen todos los demás criterios
• Los pacientes inscritos en ANBL17P1 no son elegibles
• Los pacientes deben haber estado sin dosis farmacológicas de esteroides sistémicos durante al menos 7 días antes de la inscripción

• Los pacientes que requieren o es probable que requieran dosis farmacológicas de corticosteroides sistémicos mientras reciben tratamiento en este estudio no son elegibles. La única excepción son los pacientes que se sabe que requieren 2 mg/kg o menos de hidrocortisona (o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo) como premedicación para la administración de hemoderivados a fin de evitar reacciones alérgicas a las transfusiones.

  • Nota: Se permite el uso de dosis convencionales de esteroides inhalados para el tratamiento del asma, así como el uso de dosis fisiológicas de esteroides para pacientes con insuficiencia suprarrenal conocida.
• Los pacientes que toman cualquier otro medicamento inmunosupresor (p. ej., ciclosporina, tacrolimus) no son elegibles. Sin embargo, se permite el tratamiento concomitante previo o planificado con eculizumab (p. ej., tratamiento de TA-TMA)

• Los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas, incluidos fenitoína, fenobarbital, ácido valproico o carbamazepina durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio.

  • Nota: Los pacientes que reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas, como gabapentina o levetiracetam, son elegibles
• Los pacientes no deben haber recibido medicamentos que sean inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Los pacientes no deben haber sido diagnosticados con síndrome mielodisplásico o con cualquier otra neoplasia maligna que no sea neuroblastoma.
• Los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva no son elegibles
• Los pacientes con derrames pericárdicos moderados o grandes no son elegibles
• Los pacientes no deben tener diarrea >= grado 2
• Los pacientes no deben tener una infección no controlada.
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas de grado 4 a los anticuerpos anti-GD2 o reacciones que requirieron la interrupción de la terapia anti-GD2 no son elegibles
• Pacientes con una enfermedad intercurrente significativa (cualquier problema médico grave en curso no relacionado con el cáncer o su tratamiento) que no está cubierto por los criterios de exclusión detallados y que se espera que interfiera con la acción de los agentes del estudio o que aumente significativamente la gravedad de las toxicidades experimentadas del tratamiento del estudio no son elegibles
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas debido a que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos para varios de los fármacos del estudio. Se requiere una prueba de embarazo para pacientes mujeres en edad fértil
• Mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés
• Pacientes sexualmente activas con potencial reproductivo que no han aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración de su participación en el estudio
• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito
• Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estudios en humanos.