Kezelés dinutuximabbal, sargramostimmal (GM-CSF) és izotretinoinnal irinotekánnal és temozolomiddal kombinálva intenzív terápia után magas kockázatú neuroblasztómában (NBL) szenvedőknek

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél neuroblasztómát vagy ganglioneuroblasztómát (noduláris) diagnosztizáltak (tumorpatológiai elemzéssel vagy a csontvelőben lévő daganatos sejtcsomók kimutatásával a diagnózis idején megemelkedett vizelet katekolamin metabolitokkal), és magas kockázatú betegségben szenvedőknek kell lenniük. a Children's Oncology Group (COG) kockázati besorolásáról. A következő betegségcsoportok támogathatók:

  • Nemzetközi Neuroblasztóma Kockázati Csoport (INRG) M-stádiumú betegségben szenvedő betegek, akiknél a következő jellemzők bármelyike ​​van:

    • MYCN erősítés (>4-szeres növekedés a MYCN jelekben a referencia jelekhez képest), függetlenül a további biológiai jellemzőktől; VAGY
    • Életkor > 547 nap a diagnózis időpontjában, függetlenül a biológiai jellemzőktől; VAGY
    • 365-547 napos életkor a diagnózis időpontjában kedvezőtlen szövettani és/vagy dezoxiribonukleinsav (DNS) indexű daganatokkal = 1
  • INRG stádiumú SM-betegségben szenvedő betegek MYCN amplifikációval

  • L2-es stádiumú INRG betegségben szenvedő betegek, akiknél a következő jellemzők valamelyike ​​van:

    • MYCN erősítés (>4-szeres növekedés a MYCN jelekben a referencia jelekhez képest), függetlenül a további biológiai jellemzőktől; VAGY
    • Életkor > 547 nap a diagnózis időpontjában, MYCN nem amplifikált, kedvezőtlen szövettani daganatokkal
  • Megjegyzés: A kezdetben nem magas kockázatú betegség miatt megfigyelt vagy egyetlen kemoterápiás ciklusban kezelt betegek alacsony vagy közepes kockázatú neuroblasztóma kezelési rend szerint (pl. ANBL0531, ANBL1232 vagy hasonló szerint) olyan betegség miatt, amely kezdetben nem magas kockázatú betegségnek tűnt, de később megállapították, hogy megfelel a kritériumoknak. is jogosult lesz
• A betegek teljesítménystátuszának meg kell felelnie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 vagy 2 pontszámának. 16 évesnél idősebb betegeknél a Karnofsky-t, a 16 év feletti betegeknél a Lansky-t használjuk.

• Előzetes terápia

  • Minden betegnek magas kockázatú indukciós terápiát kell végeznie 4-6 kemoterápiás ciklussal
  • Az indukciós terápia befejezése után a betegek legfeljebb 4 ciklus áthidaló kemoterápiát vagy kemoimmunterápiát kaphattak az ASCT előtt
  • A betegeknél a dinutuximabbal vagy más anti-GD2 monoklonális antitesttel végzett immunterápia korábban nem haladhatott előre
  • Minden betegnél az elsődleges daganat sebészi eltávolításán kellett átesnie a frontline terápia részeként. Ez alól a követelmény alól kivételt képeznek azok a betegek, akik teljes mértékben reagáltak az indukciós kemoterápiára, olyan betegek, akiknél nem volt azonosítható elsődleges daganat, valamint olyan betegek, akiknél az intézményi sebészeti csapat megállapította, hogy a lehetséges kockázatok meghaladják a reszekció lehetséges előnyeit.
  • Minden betegnek tandem nagy dózisú ASCT-vel végzett kemoterápián kell átesnie a konszolidáció részeként
  • A betegeknek a +56. és a +200. nap között kell beiratkozniuk a perifériás vér őssejt (PBSC) infúziójából az utolsó nagy dózisú kemoterápia adagját követően a konszolidáció során.
  • Minden betegnek külső sugárterápián kell átesnie. Ez alól a követelmény alól kivételt képeznek azok a betegek, akiknek nem volt azonosítható elsődleges daganata és nem volt tartós áttétes betegségük az indukció végén. Azon betegek esetében, akik sugárkezelésben részesültek, legalább 7 napnak kell eltelnie a sugárkezelés befejezése és a vizsgálatba való felvétel között
• A betegek nem kaphatnak hosszú hatású mieloid növekedési faktorokat (pl. Neulasta) a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül. Hét napnak kell eltelnie egy rövid hatású mieloid növekedési faktor beadása óta
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 750/uL
• Thrombocytaszám >= 50 000/uL (transzfúziótól független >= 7 napig)

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • Életkor: Maximális szérum kreatinin (mg/dl)
  • 6 hónaptól < 1 évig: 0,5 (férfi és nő)
  • 1-től < 2 éves korig: 0,6 (férfi és nő)
  • 2-től < 6 éves korig: 0,8 (férfi és nő)
  • 6 és < 10 év között: 1 (férfi és nő)
  • 10–13 év: 1,2 (férfi és nő)
  • 13 és 16 év alatti: 1,5 (férfi), 1,4 (nő)

  • >= 16 év: 1,7 (férfi), 1,4 (nő)

    • Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében átültetéssel összefüggő thromboticus mikroangiopátia (TA-TMA) szerepel, kreatinin-clearance-rel vagy radioizotópos GFR-értékkel kell rendelkeznie a kiinduláskor a vesefunkció értékeléséhez, és meg kell felelniük a fenti kritériumoknak.
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN).

• Szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszferáz [ALT]) = < 5,0 x ULN az életkor szerint (=< 225 U/L)

  • Megjegyzés: A tanulmány céljaira az SGPT (ALT) ULN értéke 45 U/L.
• 27%-nál nagyobb rövidülési frakció echokardiogramon, vagy echocardiogramon vagy radionuklid angiogramon több mint 50%-os ejekciós frakció
• Nyugalmi nehézlégzés hiánya
• Ha tüdőfunkciós teszteket (PFT) végeznek, a kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) / a kényszerített vitálkapacitás (FVC) > 60% kell legyen.
• A vizsgálatba való beiratkozás időpontjában nem volt klinikai bizonyíték aktív központi idegrendszeri (CNS) betegségre
• A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha nem enzim-indukáló antikonvulzív szereket kapnak, és jól kontrollálhatók.
• Korábbi kezelésből származó központi idegrendszeri toxicitás =< 2. fokozat

Kizárási kritériumok:

• A felülvizsgált Nemzetközi Neuroblasztóma Kockázati Kritériumok (INRC) szerint a betegek nem szenvedtek progresszív betegségben (PD) a magas kockázatú neuroblasztóma kezdeti diagnózisa óta.

  • Kivétel: Progresszív betegség a ciklofoszfamidból és topotekánból álló indukciós kemoterápia első 2 ciklusában megengedett. A kezdeti ciklofoszfamid- és topotekán-ciklusokat követően progresszióban szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak további szisztémás rákellenes kezelést az utolsó tervezett nagy dózisú ASCT kemoterápia befejezése után, mielőtt részt vettek ebben a vizsgálatban.
• Előfordulhat, hogy a betegek soha nem kaptak jód-131 (131I)-metaiodobenzilguanidin (MIBG) terápiát a vizsgálatba való beiratkozás előtt
• Azok a betegek, akik egyszeri (nem pedig tandem) nagy dózisú ASCT kemoterápiában részesültek, nem tartoznak ide
• A betegek nem kaphatnak más folyamatban lévő rákellenes kezelést
• Azok a betegek, akiket az ANBL1531-be vettek fel, ÉS akiket karhoz rendeltek, nem jogosultak. Azok a betegek, akik beiratkoztak az ANBL1531-be, és elutasították a második beleegyezést, jogosultak lehetnek az ANBL19P1-re, ha minden egyéb kritérium teljesül.
• Az ANBL17P1-re beiratkozott betegek nem jogosultak
• A betegeknek a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem szedték a szisztémás szteroidok farmakológiai adagját.

• Azok a betegek, akiknek szisztémás kortikoszteroidok farmakológiai dózisára van szükségük vagy valószínűleg szükségük lesz a kezelés során ebben a vizsgálatban, nem jogosultak erre. Az egyetlen kivételt azok a betegek jelentik, akikről ismert, hogy 2 mg/ttkg vagy kevesebb hidrokortizonra (vagy ennek megfelelő dózisú alternatív kortikoszteroidra) van szükségük premedikációként a vérkészítmények beadásához az allergiás transzfúziós reakciók elkerülése érdekében.

  • Megjegyzés: A hagyományos dózisú inhalációs szteroidok használata megengedett az asztma kezelésére, csakúgy, mint a fiziológiás dózisú szteroidok alkalmazása ismert mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Más immunszuppresszív gyógyszert (pl. ciklosporint, takrolimusz) szedő betegek nem jogosultak. Az ekulizumabbal végzett korábbi vagy tervezett egyidejű kezelés azonban megengedett (például TA-TMA-kezelés).

• A betegek nem kaphatnak enzimindukáló görcsoldó szereket, beleértve a fenitoint, fenobarbitált, valproinsavat vagy karbamazepint a vizsgálatba való felvétel előtt legalább 7 napig.

  • Megjegyzés: A nem enzimindukáló görcsoldókat, például gabapentint vagy levetiracetámot kapó betegek jogosultak
• A betegek nem kaphatnak olyan gyógyszereket, amelyek erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok a vizsgálatba való felvételt megelőző 7 napon belül.
• A betegeknél nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát vagy a neuroblasztómán kívül más rosszindulatú daganatot
• A pangásos szívelégtelenség tüneteivel rendelkező betegek nem jogosultak
• Mérsékelt vagy nagy perikardiális folyadékgyülemben szenvedő betegek nem jogosultak
• A betegeknek nem lehet >= 2. fokozatú hasmenése
• A betegek nem szenvedhetnek ellenőrizetlen fertőzést
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében 4. fokozatú allergiás reakció szerepel az anti-GD2 antitestekkel szemben, vagy olyan reakciók, amelyek miatt az anti-GD2 terápia leállítására volt szükség, nem vehetők igénybe.
• Jelentős interkurrens betegségben szenvedő betegek (bármilyen folyamatban lévő, a rákkal vagy annak kezelésével nem összefüggő súlyos egészségügyi probléma), amelyre nem vonatkoznak a részletes kizárási kritériumok, és amely várhatóan megzavarja a vizsgálati szerek hatását vagy jelentősen növeli a tapasztalt toxicitás súlyosságát vizsgálati kezelésből nem támogathatók
• Számos vizsgálati gyógyszernél magzati toxicitás és teratogén hatás miatt terhes női betegeket figyeltek meg. Fogamzóképes nőbetegeknél terhességi tesztet kell végezni
• Szoptató nőstények, akik azt tervezik, hogy szoptatják csecsemőjüket
• Szexuálisan aktív, reproduktív potenciállal rendelkező betegek, akik nem járultak hozzá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásához a vizsgálatban való részvételük időtartama alatt
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia
• Minden intézményi, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) humán vizsgálatokra vonatkozó követelményét teljesíteni kell.