Trattamento con dinutuximab, sargramostim (GM-CSF) e isotretinoina in combinazione con irinotecan e temozolomide dopo terapia intensiva per le persone con neuroblastoma ad alto rischio (NBL)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma o ganglioneuroblastoma (nodulare) (verificata mediante analisi della patologia tumorale o dimostrazione di grumi di cellule tumorali nel midollo osseo con elevati metaboliti delle catecolamine urinarie al momento della diagnosi) ed essere stati designati come affetti da malattia ad alto rischio basata sulla classificazione del rischio Children's Oncology Group (COG). Sono ammissibili i seguenti gruppi di malattie:

  • Pazienti con malattia in stadio M dell'International Neuroblastoma Risk Group (INRG) con una delle seguenti caratteristiche:

    • Amplificazione MYCN (aumento > 4 volte dei segnali MYCN rispetto ai segnali di riferimento), indipendentemente dalle caratteristiche biologiche aggiuntive; O
    • Età > 547 giorni al momento della diagnosi indipendentemente dalle caratteristiche biologiche; O
    • Età 365-547 giorni al momento della diagnosi con tumori con istologia sfavorevole e/o indice di acido desossiribonucleico (DNA) = 1
  • Pazienti con malattia da SM in stadio INRG con amplificazione MYCN

  • Pazienti con malattia INRG stadio L2 con una delle seguenti caratteristiche:

    • Amplificazione MYCN (aumento > 4 volte dei segnali MYCN rispetto ai segnali di riferimento), indipendentemente dalle caratteristiche biologiche aggiuntive; O
    • Età > 547 giorni al momento della diagnosi con tumori MYCN non amplificati con istologia sfavorevole
  • Nota: pazienti osservati o pazienti trattati con un singolo ciclo di chemioterapia secondo un regime di neuroblastoma a rischio basso o intermedio (ad es., come da ANBL0531, ANBL1232 o simili) per quella che inizialmente sembrava essere una malattia non ad alto rischio ma che successivamente è stata trovata soddisfare i criteri sarà anch'esso ammissibile
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2. Utilizzare Karnofsky per i pazienti > 16 anni e Lansky per i pazienti = < 16 anni

• Terapia precedente

  • Tutti i pazienti devono aver completato la terapia di induzione ad alto rischio con 4-6 cicli di chemioterapia
  • Dopo il completamento della terapia di induzione, i pazienti possono aver ricevuto non più di 4 cicli di chemioterapia ponte o chemioimmunoterapia prima dell'ASCT
  • I pazienti non possono essere precedentemente progrediti con immunoterapia con dinutuximab o altri anticorpi monoclonali anti-GD2
  • Tutti i pazienti devono essere stati sottoposti a resezione chirurgica del loro tumore primario come parte della terapia di prima linea. Le eccezioni a questo requisito includono pazienti che hanno avuto una risposta completa alla chemioterapia di induzione, pazienti senza tumore primario identificabile e pazienti per i quali il team chirurgico istituzionale ha determinato che i potenziali rischi superavano i potenziali benefici della resezione
  • Tutti i pazienti devono essere stati sottoposti a chemioterapia ad alte dosi in tandem con ASCT come parte del consolidamento
  • I pazienti devono iscriversi tra il giorno +56 e il giorno +200 dall'infusione di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) dopo l'ultima dose di chemioterapia ad alte dosi durante il consolidamento
  • Tutti i pazienti devono essere stati sottoposti a radioterapia a fasci esterni. Le eccezioni a questo requisito includono i pazienti che non avevano un tumore primario identificabile e nessuna malattia metastatica persistente alla fine dell'induzione. Per i pazienti che hanno ricevuto la radioterapia, devono essere trascorsi almeno 7 giorni tra il completamento della radioterapia e l'arruolamento in questo studio
• I pazienti non devono aver ricevuto fattori di crescita mieloide a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) entro 14 giorni dall'ingresso in questo studio. Devono essere trascorsi sette giorni dalla somministrazione di un fattore di crescita mieloide a breve durata d'azione
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 750/uL
• Conta piastrinica >= 50.000/uL (indipendente dalla trasfusione per >= 7 giorni)

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2, o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: Creatinina sierica massima (mg/dL)
  • da 6 mesi a < 1 anno: 0,5 (maschi e femmine)
  • da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi e femmine)
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi e femmine)
  • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio e femmina)
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi e femmine)
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi), 1,4 (femmine)

  • >= 16 anni: 1.7 (maschi), 1.4 (femmine)

    • Nota: i pazienti con anamnesi di microangiopatia trombotica associata a trapianto (TA-TMA) devono avere una clearance della creatinina o un GFR radioisotopico al basale per valutare la funzionalità renale e devono soddisfare i criteri di cui sopra
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età

• Glutammato piruvato transaminasi sierico (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 5,0 x ULN per età (=< 225 U/L)

  • Nota: ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT (ALT) è stato impostato sul valore di 45 U/L
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma o angiogramma con radionuclidi
• Assenza di dispnea a riposo
• Se vengono eseguiti test di funzionalità polmonare (PFT), il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) deve essere > 60%
• Nessuna evidenza clinica di malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) al momento dell'arruolamento nello studio
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati
• Tossicità del sistema nervoso centrale da terapia precedente = < grado 2

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono aver avuto una malattia progressiva (PD) secondo i criteri internazionali di rischio di neuroblastoma (INRC) riveduti dalla diagnosi iniziale di neuroblastoma ad alto rischio

  • Eccezione: è consentita la progressione della malattia entro i primi 2 cicli di chemioterapia di induzione composta da ciclofosfamide e topotecan. Sono esclusi i pazienti con progressione successiva ai cicli iniziali di ciclofosfamide e topotecan
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto un'ulteriore terapia sistemica diretta contro il cancro dopo il completamento dell'ultima chemioterapia ad alte dosi pianificata con ASCT prima dell'arruolamento in questo studio
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto la terapia con iodio-131 (131I)-metaiodobenzilguanidina (MIBG) in qualsiasi momento prima dell'arruolamento in questo studio
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia ad alte dosi singola (piuttosto che in tandem) con ASCT
• I pazienti non possono ricevere altre terapie antitumorali in corso
• I pazienti che sono stati arruolati in ANBL1531 E sottoposti ad assegnazione del braccio non sono idonei. I pazienti arruolati su ANBL1531 che hanno rifiutato il secondo consenso possono essere idonei per ANBL19P1 se tutti gli altri criteri sono soddisfatti
• I pazienti arruolati su ANBL17P1 non sono idonei
• I pazienti devono aver interrotto le dosi farmacologiche di steroidi sistemici per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento

• I pazienti che richiedono o potrebbero richiedere dosi farmacologiche di corticosteroidi sistemici durante il trattamento in questo studio non sono ammissibili. L'unica eccezione è per i pazienti che richiedono 2 mg/kg o meno di idrocortisone (o una dose equivalente di un corticosteroide alternativo) come premedicazione per la somministrazione di emocomponenti al fine di evitare reazioni allergiche da trasfusione

  • Nota: è consentito l'uso di dosi convenzionali di steroidi per via inalatoria per il trattamento dell'asma, così come l'uso di dosi fisiologiche di steroidi per pazienti con nota insufficienza surrenalica
• I pazienti che assumono altri farmaci immunosoppressori (ad es. Ciclosporina, tacrolimus) non sono idonei. Tuttavia, è consentito il trattamento concomitante precedente o programmato con eculizumab (ad es. trattamento di TA-TMA)

• I pazienti non devono aver ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici tra cui fenitoina, fenobarbital, acido valproico o carbamazepina per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio

  • Nota: i pazienti che ricevono anticonvulsivanti non induttori enzimatici come gabapentin o levetiracetam sono idonei
• I pazienti non devono aver ricevuto farmaci che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti l'arruolamento nello studio
• Ai pazienti non deve essere stata diagnosticata la sindrome mielodisplastica o qualsiasi altro tumore maligno diverso dal neuroblastoma
• I pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca congestizia non sono ammissibili
• I pazienti con versamenti pericardici moderati o abbondanti non sono eleggibili
• I pazienti non devono avere >= diarrea di grado 2
• I pazienti non devono avere un'infezione incontrollata
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche di grado 4 agli anticorpi anti-GD2 o reazioni che hanno richiesto l'interruzione della terapia anti-GD2 non sono idonei
• Pazienti con una malattia intercorrente significativa (qualsiasi problema medico serio in corso non correlato al cancro o al suo trattamento) che non è coperta dai criteri di esclusione dettagliati e che si prevede possa interferire con l'azione degli agenti dello studio o aumentare significativamente la gravità delle tossicità sperimentate dal trattamento in studio non sono ammissibili
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza da quando sono stati osservati effetti tossici fetali ed effetti teratogeni per molti dei farmaci in studio. È richiesto un test di gravidanza per le pazienti di sesso femminile in età fertile
• Donne in allattamento che intendono allattare al seno i loro bambini
• Pazienti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della loro partecipazione allo studio
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto
• Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, della Food and Drug Administration (FDA) e del National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo