Лечение динутуксимабом, сарграмостимом (ГМ-КСФ) и изотретиноином в комбинации с иринотеканом и темозоломидом после интенсивной терапии людей с нейробластомой высокого риска (НБЛ)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь диагноз нейробластомы или ганглионейробластомы (узловой) (подтвержденный анализом патологии опухоли или демонстрацией скоплений опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием метаболитов катехоламинов в моче на момент постановки диагноза) и быть отнесенными к группе высокого риска заболевания на основании по классификации риска детской онкологической группы (COG). К ним относятся следующие группы заболеваний:

  • Пациенты с Международной группой риска нейробластомы (INRG) Стадия M с любым из следующих признаков:

    • усиление MYCN (увеличение сигналов MYCN более чем в 4 раза по сравнению с эталонными сигналами), независимо от дополнительных биологических особенностей; ИЛИ
    • Возраст > 547 дней на момент постановки диагноза независимо от биологических особенностей; ИЛИ
    • Возраст 365-547 дней на момент постановки диагноза с опухолями с неблагоприятной гистологией и/или индексом дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) = 1
  • Пациенты с рассеянным склерозом на стадии INRG с усилением MYCN

  • Пациенты с заболеванием INRG стадии L2 с любой из следующих особенностей:

    • усиление MYCN (увеличение сигналов MYCN более чем в 4 раза по сравнению с эталонными сигналами), независимо от дополнительных биологических особенностей; ИЛИ
    • Возраст > 547 дней на момент постановки диагноза неамплифицированных опухолей MYCN с неблагоприятной гистологией
  • Примечание. Наблюдаемые пациенты или пациенты, получавшие один цикл химиотерапии по схеме нейробластомы с низким или промежуточным риском (например, согласно ANBL0531, ANBL1232 или аналогичной) по поводу того, что первоначально казалось заболеванием не высокого риска, но впоследствии было установлено, что оно соответствует критериям также будет иметь право
• Пациенты должны иметь общий статус, соответствующий шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. Используйте Karnofsky для пациентов > 16 лет и Lansky для пациентов = < 16 лет.

• Предшествующая терапия

  • Все пациенты должны пройти индукционную терапию высокого риска с 4-6 циклами химиотерапии.
  • После завершения индукционной терапии пациенты могли пройти не более 4 циклов промежуточной химиотерапии или химио-иммунотерапии до АСКТ.
  • Пациенты не могли ранее прогрессировать на иммунотерапии динутуксимабом или другим моноклональным антителом против GD2.
  • Всем пациентам должна была быть проведена хирургическая резекция их первичной опухоли в рамках передовой терапии. Исключениями из этого требования являются пациенты с полным ответом на индукционную химиотерапию, пациенты без идентифицируемой первичной опухоли и пациенты, для которых хирургическая бригада определила, что потенциальные риски перевешивают потенциальные преимущества резекции.
  • Все пациенты должны пройти тандемную высокодозную химиотерапию с АСКТ в рамках консолидации.
  • Пациенты должны быть зачислены между +56 и +200 днями после инфузии стволовых клеток периферической крови (PBSC) после последней дозы высокодозной химиотерапии во время консолидации.
  • Все пациенты должны пройти дистанционную лучевую терапию. Исключением из этого требования являются пациенты, у которых не было идентифицируемой первичной опухоли и стойкого метастатического заболевания в конце индукции. Для пациентов, получивших лучевую терапию, между завершением лучевой терапии и включением в данное исследование должно пройти не менее 7 дней.
• Пациенты не должны были получать миелоидные факторы роста длительного действия (например, Neulasta) в течение 14 дней после включения в это исследование. С момента введения миелоидного фактора роста короткого действия должно пройти семь дней.
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 750/мкл
• Количество тромбоцитов >= 50 000/мкл (не зависит от переливания в течение >= 7 дней)

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)
  • от 6 месяцев до < 1 года: 0,5 (мужчины и женщины)
  • от 1 до < 2 лет: 0,6 (мужчины и женщины)
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины и женщины)
  • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина и женщина)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины и женщины)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)

  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)

    • Примечание. Пациенты с тромботической микроангиопатией, ассоциированной с трансплантатом (ТА-ТМА), должны иметь клиренс креатинина или радиоизотопную СКФ на исходном уровне для оценки функции почек и должны соответствовать вышеуказанным критериям.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста

• Глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 5,0 x ULN для возраста (= < 225 U/L)

  • Примечание. В целях данного исследования ВГН для SGPT (ALT) было установлено на уровне 45 ЕД/л.
• Фракция укорочения >= 27% по эхокардиограмме или фракция выброса >= 50% по эхокардиограмме или радионуклидной ангиограмме
• Отсутствие одышки в покое
• Если выполняются тесты функции легких (PFT), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) должен быть > 60%
• Отсутствие клинических признаков активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС) на момент включения в исследование.
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неэнзим-индуцирующие противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Токсичность ЦНС в результате предшествующей терапии = < степени 2

Критерий исключения:

• У пациентов не должно быть прогрессирующего заболевания (PD) в соответствии с пересмотренными Международными критериями риска нейробластомы (INRC) с момента первоначального диагноза нейробластомы высокого риска.

  • Исключение: допускается прогрессирование заболевания в течение первых 2 циклов индукционной химиотерапии циклофосфамидом и топотеканом. Исключаются пациенты с прогрессированием после начальных циклов циклофосфамида и топотекана.
• Пациенты, возможно, не получали дополнительной системной противоопухолевой терапии после завершения последней запланированной высокодозной химиотерапии с ASCT перед включением в это исследование.
• Пациенты могли не получать терапию йод-131 (131I)-метайодбензилгуанидином (MIBG) в любое время до включения в это исследование.
• Исключаются пациенты, получившие однократную (а не тандемную) высокодозную химиотерапию с АСХТ.
• Пациенты не могут получать другую постоянную противораковую терапию.
• Пациенты, которые были включены в ANBL1531 и которым были назначены руки, не имеют права. Пациенты, включенные в ANBL1531, которые отказались от повторного согласия, могут иметь право на участие в ANBL19P1, если соблюдены все остальные критерии.
• Пациенты, включенные в ANBL17P1, не имеют права
• Пациенты должны были отказаться от фармакологических доз системных стероидов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.

• Пациенты, которым требуются или могут потребоваться фармакологические дозы системных кортикостероидов во время лечения в этом исследовании, не допускаются. Единственным исключением являются пациенты, которым, как известно, требуется 2 мг/кг или менее гидрокортизона (или эквивалентная доза альтернативного кортикостероида) в качестве премедикации перед введением препаратов крови во избежание аллергических трансфузионных реакций.

  • Примечание: разрешено использование обычных доз ингаляционных стероидов для лечения астмы, а также использование физиологических доз стероидов у пациентов с известной надпочечниковой недостаточностью.
• Пациенты, принимающие какие-либо другие иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус), не подходят. Тем не менее, предварительное или запланированное одновременное лечение экулизумабом разрешено (например, лечение ТА-ТМА).

• Пациенты не должны получать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, включая фенитоин, фенобарбитал, вальпроевую кислоту или карбамазепин, по крайней мере, за 7 дней до включения в исследование.

  • Примечание. Пациенты, получающие противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, такие как габапентин или леветирацетам, имеют право на участие.
• Пациенты не должны получать препараты, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, в течение 7 дней до включения в исследование.
• У пациентов не должен быть диагностирован миелодиспластический синдром или любое злокачественное новообразование, кроме нейробластомы.
• Пациенты с симптомами застойной сердечной недостаточности не имеют права.
• Пациенты с умеренным или большим перикардиальным выпотом не подходят.
• У пациентов не должно быть диареи >= 2 степени
• У пациентов не должно быть неконтролируемой инфекции
• Пациенты с аллергическими реакциями 4 степени на анти-GD2-антитела или реакциями, требующими прекращения анти-GD2-терапии, в анамнезе не подходят.
• Пациенты со значительным интеркуррентным заболеванием (любое продолжающееся серьезное заболевание, не связанное с раком или его лечением), которое не охвачено подробными критериями исключения и которое, как ожидается, будет мешать действию исследуемых агентов или значительно увеличивать тяжесть испытываемой токсичности. от исследуемого лечения не подходят
• Пациентки женского пола, которые беременны после того, как плод токсичность и тератогенные эффекты были отмечены для некоторых из исследуемых препаратов. Тест на беременность обязателен для пациенток детородного возраста
• Кормящие женщины, которые планируют кормить своих детей грудью
• Сексуально активные пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не согласились использовать эффективный метод контрацепции на время своего участия в исследовании.
• Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие.
• Все требования учреждения, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Национального института рака (NCI) в отношении исследований на людях должны быть выполнены.