Leczenie dinutuksymabem, sargramostimem (GM-CSF) i izotretynoiną w skojarzeniu z irynotekanem i temozolomidem po intensywnej terapii osób z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka (NBL)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego lub ganglioneuroblastoma (guzkowatego) (potwierdzone analizą patologiczną guza lub wykazaniem skupisk komórek nowotworowych w szpiku kostnym z podwyższonym stężeniem metabolitów katecholamin w moczu w momencie rozpoznania) i muszą być uznani za chorych wysokiego ryzyka na podstawie w sprawie klasyfikacji ryzyka Dziecięcej Grupy Onkologicznej (COG). Kwalifikują się następujące grupy chorób:

  • Pacjenci z chorobą w stadium M według Międzynarodowej Grupy Ryzyka Nerwiaka Zarodkowego (INRG) z którąkolwiek z następujących cech:

    • Amplifikacja MYCN (> 4-krotny wzrost sygnałów MYCN w porównaniu z sygnałami referencyjnymi), niezależnie od dodatkowych cech biologicznych; LUB
    • Wiek > 547 dni w chwili rozpoznania niezależnie od cech biologicznych; LUB
    • Wiek 365-547 dni w chwili rozpoznania z guzami o niekorzystnym histologii i/lub indeksie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) = 1
  • Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym w stadium INRG z amplifikacją MYCN

  • Pacjenci z chorobą w stadium L2 według INRG z jedną z następujących cech:

    • Amplifikacja MYCN (> 4-krotny wzrost sygnałów MYCN w porównaniu z sygnałami referencyjnymi), niezależnie od dodatkowych cech biologicznych; LUB
    • Wiek > 547 dni w momencie rozpoznania z guzami bez amplifikacji MYCN z niekorzystną histologią
  • Uwaga: Pacjenci obserwowani lub pacjenci leczeni pojedynczym cyklem chemioterapii według schematu leczenia nerwiaka zarodkowego niskiego lub pośredniego ryzyka (np. według ANBL0531, ANBL1232 lub podobnego) z powodu choroby, która początkowo wydawała się nie być chorobą wysokiego ryzyka, ale później stwierdzono, że spełnia kryteria będzie również kwalifikować się
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności odpowiadający punktacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2. Karnofsky'ego dla pacjentów > 16 lat i Lansky'ego dla pacjentów = < 16 lat

• Wcześniejsza terapia

  • Wszyscy pacjenci muszą mieć ukończoną terapię indukcyjną wysokiego ryzyka z 4-6 cyklami chemioterapii
  • Po zakończeniu terapii indukcyjnej pacjenci mogli otrzymać nie więcej niż 4 cykle chemioterapii pomostowej lub chemioimmunoterapii przed ASCT
  • Pacjenci nie mogą mieć wcześniej progresji choroby po immunoterapii dinutuksymabem lub innym przeciwciałem monoklonalnym anty-GD2
  • Wszyscy pacjenci musieli przejść chirurgiczną resekcję guza pierwotnego w ramach terapii pierwszego rzutu. Wyjątki od tego wymogu obejmują pacjentów, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na chemioterapię indukcyjną, pacjentów bez możliwego do zidentyfikowania guza pierwotnego oraz pacjentów, u których zespół chirurgiczny placówki ustalił, że potencjalne ryzyko przewyższa potencjalne korzyści z resekcji
  • Wszyscy pacjenci musieli przejść tandemową wysokodawkową chemioterapię z ASCT w ramach konsolidacji
  • Pacjenci muszą zostać zarejestrowani między dniem +56 a dniem +200 z infuzji komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) po ostatniej dawce wysokodawkowej chemioterapii podczas konsolidacji
  • Wszyscy pacjenci musieli przejść radioterapię wiązką zewnętrzną. Wyjątki od tego wymogu obejmują pacjentów, którzy nie mieli możliwego do zidentyfikowania guza pierwotnego ani trwałych przerzutów pod koniec indukcji. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali radioterapię, musi upłynąć co najmniej 7 dni między zakończeniem radioterapii a włączeniem do tego badania
• Pacjenci nie mogli otrzymywać długo działających mieloidalnych czynników wzrostu (np. Neulasta) w ciągu 14 dni od włączenia do tego badania. Od podania krótko działającego szpikowego czynnika wzrostu musiało upłynąć siedem dni
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750/ul
• Liczba płytek krwi >= 50 000/ul (niezależna od transfuzji przez >= 7 dni)

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)
  • 6 miesięcy do < 1 roku: 0,5 (mężczyźni i kobiety)
  • 1 do < 2 lat: 0,6 (mężczyzna i kobieta)
  • 2 do < 6 lat: 0,8 (mężczyźni i kobiety)
  • 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna i kobieta)
  • 10 do < 13 lat: 1,2 (mężczyźni i kobiety)
  • 13 do < 16 lat: 1,5 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)

  • >= 16 lat: 1,7 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)

    • Uwaga: Pacjenci z mikroangiopatią zakrzepową związaną z przeszczepem (TA-TMA) w wywiadzie muszą mieć wyjściowy klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR w celu oceny czynności nerek i muszą spełniać powyższe kryteria
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku

• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 5,0 x GGN dla wieku (=< 225 j./l)

  • Uwaga: Na potrzeby tego badania GGN dla SGPT (ALT) ustalono na wartość 45 U/L
• Frakcja skrócenia >= 27% na podstawie badania echokardiograficznego lub frakcja wyrzutowa >= 50% na podstawie badania echokardiograficznego lub angiografii radionuklidowej
• Brak duszności spoczynkowej
• Jeśli wykonywane są testy czynnościowe płuc (PFT), natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1)/natężona pojemność życiowa (FVC) musi wynosić > 60%
• Brak klinicznych dowodów na aktywną chorobę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w momencie włączenia do badania
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i są dobrze kontrolowani
• Toksyczność OUN z wcześniejszej terapii =< stopień 2

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogli mieć choroby postępującej (PD) zgodnie z poprawionymi Międzynarodowymi Kryteriami Ryzyka Nerwiaka Zarodkowego (INRC) od początkowego rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka

  • Wyjątek: Dopuszczalna jest progresja choroby w ciągu pierwszych 2 cykli chemioterapii indukcyjnej złożonej z cyklofosfamidu i topotekanu. Pacjenci z progresją po początkowych cyklach cyklofosfamidu i topotekanu są wykluczeni
• Pacjenci mogli nie otrzymać dodatkowej ogólnoustrojowej terapii ukierunkowanej na raka po zakończeniu ostatniej planowanej chemioterapii wysokodawkowej z ASCT przed włączeniem do tego badania
• Pacjenci mogli nie otrzymywać terapii jodem-131 ​​(131I)-metajodobenzyloguanidyną (MIBG) w żadnym momencie przed włączeniem do tego badania
• Pacjenci, którzy otrzymali pojedynczą (a nie tandemową) wysokodawkową chemioterapię z ASCT, są wykluczeni
• Pacjenci nie mogą otrzymywać innej trwającej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjenci, którzy zostali włączeni do ANBL1531 ORAZ przeszli przydział grup, nie kwalifikują się. Pacjenci zapisani do ANBL1531, którzy odmówili drugiej zgody, mogą kwalifikować się do ANBL19P1, jeśli wszystkie pozostałe kryteria są spełnione
• Pacjenci zapisani do ANBL17P1 nie kwalifikują się
• Pacjenci muszą być odstawieni od farmakologicznych dawek sterydów ogólnoustrojowych przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania

• Pacjenci, którzy wymagają lub prawdopodobnie będą wymagać farmakologicznych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów podczas leczenia w ramach tego badania, nie kwalifikują się. Jedynym wyjątkiem są pacjenci, o których wiadomo, że wymagają hydrokortyzonu w dawce 2 mg/kg lub mniejszej (lub równoważnej dawki alternatywnego kortykosteroidu) jako premedykacji przed podaniem produktów krwiopochodnych w celu uniknięcia alergicznych reakcji poprzetoczeniowych

  • Uwaga: Dozwolone jest stosowanie konwencjonalnych dawek steroidów wziewnych w leczeniu astmy, podobnie jak stosowanie fizjologicznych dawek steroidów u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością nadnerczy
• Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek inne leki immunosupresyjne (np. cyklosporynę, takrolimus) nie kwalifikują się. Dozwolone jest jednak wcześniejsze lub planowane jednoczesne leczenie ekulizumabem (np. leczenie TA-TMA)

• Pacjenci nie mogli otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy, w tym fenytoiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego lub karbamazepiny przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania

  • Uwaga: Pacjenci otrzymujący leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów, takie jak gabapentyna lub lewetyracetam, kwalifikują się
• Pacjenci nie mogli otrzymywać leków, które są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
• U pacjentów nie może być zdiagnozowany zespół mielodysplastyczny ani żaden nowotwór złośliwy inny niż nerwiak niedojrzały
• Pacjenci z objawami zastoinowej niewydolności serca nie kwalifikują się
• Pacjenci z umiarkowanym lub dużym wysiękiem osierdziowym nie kwalifikują się
• Pacjenci nie mogą mieć biegunki >= stopnia 2
• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanej infekcji
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi stopnia 4. na przeciwciała anty-GD2 w wywiadzie lub reakcjami wymagającymi przerwania terapii anty-GD2 nie kwalifikują się
• Pacjenci z istotną współistniejącą chorobą (jakikolwiek trwający poważny problem medyczny niezwiązany z rakiem lub jego leczeniem), który nie jest objęty szczegółowymi kryteriami wykluczenia i który może zakłócić działanie badanych czynników lub znacząco zwiększyć nasilenie doświadczanych toksyczności z leczenia w ramach badania nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży, ponieważ w przypadku kilku badanych leków odnotowano toksyczne działanie na płód i działanie teratogenne. U pacjentek w wieku rozrodczym wymagane jest wykonanie testu ciążowego
• Kobiety karmiące piersią, które planują karmić piersią swoje dzieci
• Aktywne seksualnie pacjentki w wieku rozrodczym, które nie wyraziły zgody na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie udziału w badaniu
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę
• Wszystkie wymagania instytucjonalne, Food and Drug Administration (FDA) i National Cancer Institute (NCI) dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione