Dornase Alfa para ARDS en pacientes con síndrome respiratorio agudo severo-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) (DORNASESARS2)
Dornasa alfa inhalada para el tratamiento del SDRA en pacientes con SARS-CoV-2
Este estudio está diseñado para evaluar un mecanismo potencial por el cual una respuesta inmune hiperactiva puede contribuir a la muerte por SARS-CoV-2; por un depósito excesivo de ADN libre de células mediado por neutrófilos en trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Cantidades excesivas de NET pueden aumentar la rigidez de la mucosidad, obstruir las vías respiratorias y ser agentes para el desarrollo de dificultad respiratoria aguda (Narasaraju et al., Am J Pathol. 2011). Se han observado muchos aspectos de esta vía en casos graves de SARS-CoV-2 (Zhang et al., Respiratory research. 2020). Dornase alfa (DNAse I; Pulmozyme (Genentech) es un fármaco nebulizado que actúa degradando el ADN libre de células y promoviendo así la limpieza y recuperación de las vías respiratorias. Los investigadores plantean la hipótesis de que al diluir la mucosidad y degradar estos NET se puede prevenir un mayor daño pulmonar y se puede reducir el tiempo de recuperación. Los dos objetivos del estudio son ver si la dornasa alfa inhalada/nebulizada mejorará las medidas de resultados clínicos en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) relacionado con el SARS-CoV-2 y ver si la dornasa alfa reduce la cantidad de lavado broncoalveolar y los marcadores sanguíneos de actividad de la RED.
El estudio reclutará pacientes que están en ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria relacionada con la infección positiva por SARS-CoV-2 y tienen ARDS según los criterios de Berlín.
El objetivo de los investigadores es reclutar entre 10 y 20 pacientes para este estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los casos graves de infección por SARS-CoV-2 han mostrado una vía de exclusión de las vías respiratorias mediada por moco y neutrófilos inflamatorios similar al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) descrito anteriormente en otros síndromes virales (Narasaraju et al., Am J Pathol. 2011). La neutrofilia pulmonar en el ARDS está relacionada con la producción y formación significativa de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Por lo tanto, es probable que la producción de NET contribuya a la patología pulmonar grave en el SARS-CoV-2 (Yu Zuo et al. Revista de investigación clínica Insight. 2020). Se han establecido conexiones recientes entre la formación de NET en pacientes con SARS-CoV-2 y la trombosis excesiva y el desarrollo de tormenta de citoquinas que justifican aún más la evaluación como un sitio potencial para considerar el tratamiento (Barnes, Betsy et al. J exp Med. 2020). La dornasa alfa (Pulmozyme) es una desoxirribonucleasa I humana recombinante que actúa como mucolítico al escindir el ADN cromosómico extracelular de los NET y otro ADN libre de células. Se desconocen los efectos de la terapia con dornasa alfa en el ARDS relacionado con el SARS-CoV-2 y si la terapia con dornasa alfa realmente reduce la cantidad de NET en los pulmones severamente dañados.
Este estudio es un ensayo clínico no aleatorizado, de un solo centro y abierto para evaluar el beneficio potencial y el mecanismo celular de la administración de dornasa alfa nebulizada en pacientes con ventilación mecánica y SDRA relacionado con el SARS-CoV-2. La evaluación de los efectos de la dornasa alfa a nivel celular se medirá mediante análisis de muestras de sangre antes y después de los 3 días de terapia para ADN libre de células, cuantificación de histona H3 citrulinada, cuantificación de complejos mieloperoxidasa-ADN y análisis de muestras de lavado broncoalveolar para cuantificación de NETs y recuento celular y diferencial.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Missouri
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Columbia, Missouri, Estados Unidos, 65212
- University of Missouri Hospital and Clinics
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad > 18 años
- Hospitalizado y ventilado mecánicamente por enfermedad relacionada con el SARS-CoV-2
- Infección SARS-CoV-2 positiva confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
- capacidad individual o sustituta para firmar el consentimiento informado
- prueba de embarazo basada en orina negativa en mujeres
Criterio de exclusión:
- contraindicación o intolerancia a la dornasa alfa
- Se espera que la ventilación mecánica sea inferior a 48 horas.
- esperanza de vida inferior a 24 horas según el criterio del médico tratante
- embarazada
- incapacidad para obtener el consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Dornasa alfa inhalada/nebulizada
El paciente recibirá 2,5 mg de dornasa alfa inhalada/nebulizada (Pulmozyme) dos veces al día en el circuito del ventilador durante 3 días, junto con el tratamiento estándar para el ARDS.
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Dornasa alfa nebulizada
Otros nombres:
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Sin intervención: Estándar de cuidado
Estándar de atención proporcionado para ARDS.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el contenido de oxígeno en sangre arterial a la proporción de oxígeno inspirado (PaO2/FiO2)
Periodo de tiempo: 14 dias
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Evaluación diaria de la relación PaO2/FiO2 al inicio antes de comenzar la terapia y en los días 1, 2, 3, 4, 5 y 14 si corresponde
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14 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en la distensibilidad pulmonar estática
Periodo de tiempo: 14 dias
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Evaluación diaria de la distensibilidad pulmonar estática, medida por el cambio en la presión impulsora sobre el volumen entregado, al inicio antes de comenzar la terapia y en los días 1, 2, 3, 4, 5 y 14, si corresponde
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14 dias
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Duración de la ventilación mecánica
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la ventilación mecánica hasta la extubación o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta los 6 meses
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Número de días en ventilación mecánica
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Desde el inicio de la ventilación mecánica hasta la extubación o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta los 6 meses
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Duración de la estancia en la UCI
Periodo de tiempo: Desde la fecha del primer ingreso a la unidad de cuidados intensivos hasta el alta/traslado de la UCI o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Número de días en la unidad de cuidados intensivos médicos
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Desde la fecha del primer ingreso a la unidad de cuidados intensivos hasta el alta/traslado de la UCI o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Duración de la hospitalización
Periodo de tiempo: Desde la fecha de ingreso hospitalario hasta el alta del hospital de agudos o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Número de días como paciente hospitalizado en la Universidad de Missouri
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Desde la fecha de ingreso hospitalario hasta el alta del hospital de agudos o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses
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Infecciones bacterianas secundarias
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta el primer cultivo positivo o diagnóstico clínico de infección si ocurre, evaluado hasta 3 meses
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Determinación de infecciones bacterianas secundarias en base a resultados de cultivos positivos y diagnóstico clínico por parte del médico tratante.
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Desde la fecha de aleatorización hasta el primer cultivo positivo o diagnóstico clínico de infección si ocurre, evaluado hasta 3 meses
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Mortalidad
Periodo de tiempo: Evaluación de 28 y 90 días
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Mortalidad por cualquier causa
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Evaluación de 28 y 90 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Zachary M Holliday, MD, University of Missouri-Columbia
- Director de estudio: Adam Schrum, PhD, University of Missouri-Columbia
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk A, Cools-Lartigue J, Crawford JM, Dassler-Plenker J, Guerci P, Huynh C, Knight JS, Loda M, Looney MR, McAllister F, Rayes R, Renaud S, Rousseau S, Salvatore S, Schwartz RE, Spicer JD, Yost CC, Weber A, Zuo Y, Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020 Jun 1;217(6):e20200652. doi: 10.1084/jem.20200652.
- Narasaraju T, Yang E, Samy RP, Ng HH, Poh WP, Liew AA, Phoon MC, van Rooijen N, Chow VT. Excessive neutrophils and neutrophil extracellular traps contribute to acute lung injury of influenza pneumonitis. Am J Pathol. 2011 Jul;179(1):199-210. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.03.013. Epub 2011 May 7.
- Zhang G, Zhang J, Wang B, Zhu X, Wang Q, Qiu S. Analysis of clinical characteristics and laboratory findings of 95 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a retrospective analysis. Respir Res. 2020 Mar 26;21(1):74. doi: 10.1186/s12931-020-01338-8.
- Earhart AP, Holliday ZM, Hofmann HV, Schrum AG. Consideration of dornase alfa for the treatment of severe COVID-19 acute respiratory distress syndrome. New Microbes New Infect. 2020 Apr 30;35:100689. doi: 10.1016/j.nmni.2020.100689. eCollection 2020 May.
- Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA, Blair C, Weber A, Barnes BJ, Egeblad M, Woods RJ, Kanthi Y, Knight JS. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020 Jun 4;5(11):e138999. doi: 10.1172/jci.insight.138999.
- Holliday ZM, Earhart AP, Alnijoumi MM, Krvavac A, Allen LH, Schrum AG. Non-Randomized Trial of Dornase Alfa for Acute Respiratory Distress Syndrome Secondary to Covid-19. Front Immunol. 2021 Oct 20;12:714833. doi: 10.3389/fimmu.2021.714833. eCollection 2021.
Fechas de registro del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- 2022206
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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