Célula madre mesenquimatosa para el síndrome de dificultad respiratoria aguda por COVID-19 (COVID-19)

El Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) es la principal causa de muerte por COVID-19. Uno de los principales mecanismos del SDRA es la tormenta de citocinas y quimiocinas, que provocan una inflamación sistémica mortal descontrolada. El virus SARS-CoV-2 infecta las células que expresan el receptor de la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2). Este receptor está ampliamente distribuido en la superficie de las células alveolares tipo II (AT2) y en el endotelio capilar. Esta es la razón por la cual la tormenta de citocinas desencadenará un ataque violento del sistema inmunitario en el cuerpo, provocará SDRA e insuficiencia orgánica múltiple y, en última instancia, puede conducir a la muerte. La mortalidad en los casos de SIRA grave por COVID 19 varía significativamente entre el 50 y el 90%, dependiendo básicamente de la edad del paciente y la presencia de comorbilidades.

La plasticidad de las Células Madre Mesenquimales (MSC) regula la inflamación y la inmunidad. Las MSC pueden promover e inhibir una respuesta inmunitaria, según la dinámica de la inflamación y la fuerza de activación del sistema inmunitario, los tipos de citoquinas inflamatorias presentes y los efectos de los inmunosupresores. Esencialmente, el estado de inflamación determina el destino inmunorregulador de MSC. Por lo tanto, se ha demostrado que la aplicación IV de MSC controla la respuesta inflamatoria en varias enfermedades, como la reacción de injerto contra huésped y el ARDS causado por H5NI.

Las MSC son negativas para ACE2, por lo que se han utilizado para disminuir la tormenta de citoquinas presente en COVID-19.

Dos estudios recientes en China han utilizado MSC alogénico humano para tratar la neumonía por COVID-19. Ambos estudios revelan una marcada reversión de los síntomas, incluso en casos críticamente graves. La función pulmonar mejoró dos días después de la aplicación de MSC y 10 días después fueron dados de alta. Los linfocitos aumentaron, la PCR disminuyó y las células inmunitarias productoras de citocinas desaparecieron en 3 a 6 días. Aumento de las células inmunitarias reguladoras. Disminuyó el factor TNF alfa y aumentó la IL10.

Teniendo en cuenta los conceptos anteriores junto con la actual pandemia mundial, y la alta mortalidad existente entre los pacientes con neumonía bilateral por COVID-19 y SDRA grave, los investigadores proponen la infusión intravenosa de células madre mesenquimales del laboratorio del banco, con la finalidad parcialmente comprobada para disminuir el proceso inflamatorio sistémico, ofreciéndolo como tratamiento de rescate.

Cinco pacientes, de ambos sexos, mayores de 18 años, con neumonía bilateral por COVID-19 y SDRA grave que no ha mejorado en relación con los siguientes parámetros: a) PaO2 persistente / FiO2 menor de 150, b) fiebre persistente, c) Se incluirán en el estudio aumento de dímero D de al menos el 50% del basal y/o ferritina mayor de 1000, luego de 48 h de estancia hospitalaria recibiendo las medidas de manejo estándar utilizadas en ese momento en el centro asistencial. La neumonía por covid debe confirmarse mediante TC de tórax y detección de ARN mediante PCR SARS-Cov2 positivo. Este tratamiento se administrará previa discusión con los familiares de que es un procedimiento considerado de rescate y se realizará con consentimiento informado.

Su seguimiento será diario mientras se encuentren ingresados ​​en la Unidad de Cuidados Intensivos y/o internados, hasta su alta hospitalaria o hasta la tercera semana posterior a la cirugía. Si el paciente ya fue dado de alta del hospital, su última evaluación será en la tercera semana.

El objetivo principal de este protocolo es: Describir los cambios clínicos secundarios a la administración IV de MSC, en pacientes con neumonía bilateral por COVID-19 complicada con SDRA grave, con la evaluación de la relación PaO2/FiO2, frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria, así como así como de la curva de fiebre diaria.

Los objetivos secundarios son:

a) Evaluar el efecto del tratamiento propuesto sobre los indicadores bioquímicos generales (Leucocitos, linfocitos absolutos, neutrófilos absolutos, monocitos absolutos, eosinófilos absolutos, basófilos absolutos, eritrocitos, hemoglobina, plaquetas, bilirrubina total, albúmina, amino-aspartato transferasa, fibrinógeno , procalcitonina, filtración glomerular, mioglobina, troponina, ferritina y dímero D. A diario.

b. Evaluar el efecto antiinflamatorio del tratamiento propuesto con evaluación de los niveles de citocinas y proteína C reactiva, TNFa, IL10, IL1, IL6, IL17, VEGF en plasma. Estas variables serán evaluadas antes del tratamiento, al alta de la UCI, y/o del Hospital.

C. Valorar la evolución radiológica del tratamiento propuesto mediante TC simple de tórax. Estas variables serán evaluadas antes del tratamiento, al alta de la UCI, y/o del Hospital.

d. Evalúe la mejora del sistema inmunitario con citometría de masas para analizar las células inmunitarias de los pacientes: células T reguladoras (CXCR3-), células dendríticas (DC, CXCR3-), CXCR3 + CD4 + T, CXCR3 + CD + T y CXCRT3 + NK. Estas variables serán evaluadas antes del tratamiento, al alta de la UCI, y/o del Hospital.

e) Evaluar la seguridad del tratamiento propuesto (reacciones alérgicas y/o infección) F. Evaluar la negativización de la prueba de detección de ARN por PCR SARS-Cov2. Estas variables serán evaluadas antes del tratamiento, al alta de la UCI, y/o del Hospital.

Los criterios de inclusión son:

1. Cumplir con el procedimiento de consentimiento informado y firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Mayores de 18 años
3. De cualquier genero
4. Con test de detección de SARS-Cov2 PCR RNA, positivo
5. Con neumonía bilateral causada por COVID-19
6. SDRA grave con PaO2/FiO2 inferior a 150
7. Que no haya mejorado en relación a: a) PaO2 persistente/FiO2 menor a 150, b) fiebre persistente, c) aumento de dímero D al menos 50% de la basal y/o ferritina mayor a 1000, luego de 48 hrs de hospitalización permanecer recibiendo las medidas de manejo estándar utilizadas en ese momento en el centro de atención.
8. Linfopenia menos de 800 linfocitos totales
9. Dímero D aumentado (> 1200 mg/dl)
10. TC compatible con neumonía bilateral
11. SOFA menores de 11 Con conocimiento del paciente y/o sus familiares responsables de que se trata de un tratamiento de rescate, en fase experimental.

Las células mesenquimales del banco serán donadas por el Laboratorio de Biotecnología CBCells, sin costo alguno para el paciente ni para el INCMNSZ.

Se infundirán 1x106 x Kg de peso, diluidos en 100 ml de solución salina, por vía intravenosa, para pasar en 40 minutos. Se controlará con monitores, Pao2/Fio2, FC, FR, ECG. Adicionalmente, se controlará la fiebre y las contracturas musculares, que se registrarán cada hora durante 24 horas y cada 24 horas a partir de entonces, hasta tres semanas después de la aplicación de MSC. El paciente deberá continuar con sus tratamientos médicos indicados, como antibióticos y tratamientos específicos en caso de comorbilidades.

Los resultados serán comparados con los controles históricos atendidos en el INCMNSZ. Así, los resultados obtenidos darán información para calcular el tamaño de la muestra en estudios posteriores en los que se evaluará la utilidad del procedimiento.