Una evaluación traslacional y neurocomputacional de un agonista parcial del receptor de dopamina 1 para la esquizofrenia

Criterios de inclusión:

• Entre las edades de 18 (incluidos los 18 años) y 45 (hasta 45 años y 11 meses) en el momento de la visita inicial del estudio.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado (según lo establecido por la entrevista de consentimiento) y consentimiento informado voluntario y firmado antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio
• Dispuesto y capaz de realizar evaluaciones clínicas relevantes para el estudio e imágenes de resonancia magnética (MRI) según lo evaluado por el personal de investigación.
• Cumplir con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales-5 (DSM-5) para la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo o el trastorno esquizofreniforme sobre la base de la Entrevista clínica estructurada para el DSM-5 (SCID-5).
• Estar dentro de los 10 años del inicio de la psicosis según la evaluación clínica en el momento de la Visita 1.
• Buscando tratamiento y dispuesto a aceptar las limitaciones en el tratamiento que implica el estudio.
• Capaz de demostrar una capacidad básica para seguir instrucciones de tareas de memoria de trabajo espacial y realizar funciones motoras relacionadas necesarias.
• Demostrar un coeficiente intelectual premórbido de ≥80 según la evaluación de lectura de Penn (PRA). El PRA se correlaciona con otras medidas de coeficiente intelectual, incluida la prueba de rendimiento de rango amplio (WRAT), pero está computarizado, basado en el laboratorio de los co-investigadores Ruben C. Gur y Raquel E. Gur, y es breve de administrar, lo que nos permite disminuir el carga de evaluación en una primera visita ya larga.
• Ser fluido en inglés según lo evaluado por el personal de investigación.
• Ser predominantemente diestro.
• Tratamiento clínicamente estable durante al menos dos meses antes de la visita 1 (sin hospitalizaciones ni ideación, intención o plan actual de suicidio/homicidio).
• Con un régimen estable de medicamentos psicotrópicos (no puede incluir medicamentos psicotrópicos) durante al menos 3 semanas antes de la Visita 1 y dispuesto a mantener un régimen sin cambios durante el estudio. Si toma antipsicóticos de depósito, los participantes deben tener una dosificación estable durante al menos dos inyecciones consecutivas (incluida la más reciente) como las inyecciones más recientes. Si está en Invega Trinza, no debe haber planes para cambiar la dosificación durante el curso del estudio.
• Para mujeres en edad fértil, sin intención de quedar embarazada durante el período de estudio y acuerdo para usar un método anticonceptivo confiable (p. dispositivo intrauterino (DIU), anticoncepción hormonal, abstinencia, preservativos) durante el período de estudio. Se les pedirá a las mujeres que continúen con su método anticonceptivo durante 1 mes después de recibir la dosis final del medicamento. Cualquier persona que quede embarazada durante el estudio será eliminada de inmediato, y la discusión de los riesgos y beneficios de la farmacoterapia en curso se llevará a cabo sobre bases puramente clínicas.

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica, psiquiátrica o neurológica inestable (incluida la ideación suicida u homicida activa o notable) que pueda necesitar tratamiento urgente. Las condiciones médicas activas que son menores o están bien controladas no son excluyentes si no afectan el riesgo para el paciente, el metabolismo del fármaco del estudio o los resultados del estudio (p. diabetes tipo II bien controlada o hipertensión) a juicio del investigador.
• Ser tratado actualmente con cualquiera de los siguientes: olanzapina, clozapina, ziprasidona o asenapina, para evitar efectos prominentes en los receptores D1.
• Cualquier enfermedad neurológica importante, lesión cerebral, epilepsia o antecedentes de traumatismo craneoencefálico grave, incluida la conmoción cerebral con pérdida del conocimiento mayor o igual a > 15 minutos, o de psicocirugía.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca importante (por ejemplo, isquemia, arritmia).
• Cualquier anormalidad clínicamente significativa en las pruebas de detección médica de referencia (electrocardiograma (EKG), hemograma completo con diferencial (CBC), perfil metabólico completo (CMP).
• Hepatitis B o C (por informe o prueba) en presencia de pruebas de función hepática anormales
• Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (por informe o por prueba) debido a los efectos cognitivos del VIH y el SIDA.
• ECG inicial que muestra un intervalo QTc prolongado (>450 para hombres, >470 para mujeres, corrección de Framingham(3)), con medición repetida que muestra la misma anomalía.
• Episodio actual del estado de ánimo que cumple los criterios de un episodio depresivo mayor o un episodio maníaco o hipomaníaco.
• Antecedentes de terapia electroconvulsiva (TEC) o tratamiento con neuroestimulación en los últimos 6 meses, o con planes de iniciar cualquiera de estos tratamientos durante el estudio.
• Historial de TDAH premórbido a la aparición de psicosis u otras enfermedades psiquiátricas que pueden ir acompañadas de alteraciones cognitivas.
• Cumplir con el trastorno por uso de sustancias moderado o grave SCID-5 para cualquier sustancia que no sea nicotina dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación inicial.
• Prueba toxicológica de orina positiva para cualquier sustancia que no sea marihuana en las Visitas 1-6.
• Embarazo o intención de quedar embarazada durante el estudio.
• Lactancia/amamantamiento o intención de hacerlo durante el estudio
• Cualquier metal en el cuerpo que no sea compatible con la RM u otra contraindicación para la RM. Se permite un DIU de cobre si lo permiten las prácticas locales de MRI.
• Claustrofobia severa, dolor de espalda, obesidad mórbida u otra afección que pueda dificultar una sesión de RM prolongada o provocar un movimiento excesivo durante la sesión de imágenes.
• Daltonismo, estrabismo u otros problemas visuales no corregibles. A los que usan anteojos se les pedirá que usen anteojos seguros para resonancia magnética.
• Uso diario de los siguientes medicamentos dentro de los 10 días anteriores a la visita inicial o durante el estudio: Facilitadores del receptor del ácido gamma aminobutírico-A (GABA-A) de acción prolongada durante la noche o el día; medicamentos anticonvulsivos a excepción de los indicados para la estabilización del estado de ánimo, o psicoestimulantes o cannabis medicinal. Se puede volver a evaluar a los participantes para determinar su elegibilidad una vez que hayan estado libres del uso diario de estos medicamentos durante más de 10 días. Los participantes pueden tomar medicamentos para dormir no GABAérgicos, facilitadores del receptor GABA de acción corta (benzodiazepina, no benzodiazepina) antes y durante el estudio.
• Cualquier cambio en el tipo o la dosis de medicamentos psicotrópicos dentro de las 3 semanas anteriores a la visita inicial o durante el estudio para evitar los efectos transitorios del cambio de régimen de medicamentos. El tipo de medicación y la dosis se registrarán cuidadosamente y se utilizarán como covariables en los análisis. Se puede volver a evaluar a los participantes para determinar su elegibilidad una vez que hayan recibido una dosis estable de medicamento durante más de 3 semanas.
• CVL-562 es metabolizado por P450 CYP3A4. Para evitar interacciones farmacocinéticas, se excluyen los medicamentos o sustancias que inducen (barbitúricos, carbamazepina, etc.) o son inhibidores moderados-fuertes (ketoconazol, etc.; jugo de toronja) si se usan dentro de los 10 días previos o durante el estudio. Se puede volver a evaluar a los participantes para determinar su elegibilidad una vez que hayan estado libres de estos medicamentos/sustancias durante más de 10 días.
• Intentos activos de dejar de fumar, vapear u otros productos de nicotina dentro de las 3 semanas previas al estudio o durante el estudio. Los participantes pueden ser reevaluados una vez que el intento de dejar de fumar sea estable.
• Presión arterial diastólica > 95 o < 50 mmHg o presión arterial sistólica > 170 o < 80 mmHg con medición repetida que muestra la misma anomalía.
• Antecedentes de alergia u otra contraindicación a la farmacoterapia propuesta.
• Otro tratamiento con medicamentos con el que la farmacoterapia propuesta está contraindicada, en opinión de los psiquiatras del estudio o del psiquiatra que prescribe al sujeto.