CPX-351 e ivosidenib para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda mutada en IDH1 o el síndrome mielodisplásico de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Estado de la enfermedad con mutación de IDH1-R132 evaluado por el laboratorio local. Variantes de IDH1 productoras de 2HG fuera del R132 (es decir, R100) puede ser elegible después de discutirlo con el investigador principal (PI)
• LMA sin tratamiento previo o en recaída/refractaria que son elegibles para quimioterapia intensiva. Los pacientes con SMD o MPN de alto riesgo (definidos como >= 10 % de blastos en la médula ósea, o riesgo intermedio o alto según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional [IPSS], [R]-IPSS revisado o [D]-IPSS dinámico) también pueden ser elegible después de la discusión con el PI
• Bilirrubina directa = < 2 x límite superior normal (ULN) a menos que se considere que está relacionado con una leucemia subyacente
• Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN a menos que se considere que está relacionado con una leucemia subyacente
• Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min basado en la ecuación de Cockcroft-Gault
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado
• En ausencia de enfermedad rápidamente proliferativa, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio será de al menos 7 días para agentes citotóxicos o no citotóxicos (inmunoterapia).
• Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y donación de esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido previamente ivosidenib o CPX-351
• Pacientes con cualquier condición médica clínicamente significativa no controlada concurrente, incluida infección, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica, que podría poner al paciente en un riesgo inaceptable del tratamiento del estudio.
• No se permite el uso de otros agentes quimioterapéuticos o agentes antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones (1) quimioterapia intratecal para uso profiláctico o para leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC). (2) se permite el uso de hidroxiurea y/o citarabina (1 o 2 dosis; hasta 2 g/m^2) para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio
• Pacientes con estado activo de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) después de un trasplante de células madre (los pacientes sin GVHD activo en inmunosupresión supresora crónica y/o fototerapia para GVHD de piel crónica están permitidos después de discutirlo con el PI)
• Pacientes con cualquier afección gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), angina inestable o fracción de eyección < 45 %
• Pacientes con exposición previa a antraciclinas de > 360 mg/m^2 de daunorrubicina (o equivalente) o > 210 mg/m^2 de daunorrubicina (o equivalente) en pacientes con radiación mediastínica previa
• Intervalo QT (QTc) corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 mseg. Se permite un intervalo QTc prolongado en caso de bloqueo de rama derecha del haz de His después de discutirlo con el IP

• Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo positiva en orina o suero, o mujeres en edad fértil que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado

  • Los métodos anticonceptivos altamente efectivos apropiados incluyen anticonceptivos hormonales orales o inyectables, dispositivo intrauterino (DIU) y métodos de doble barrera (por ejemplo, un condón en combinación con un espermicida)
• Sujetos con antecedentes médicos conocidos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Los sujetos que toman inductores potentes de CYP3A4 se excluyen del estudio a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de >= 5 vidas medias antes de la dosificación
• Pacientes con diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA)
• Toxicidades no resueltas > grado 1 de tratamientos previos que incluyen quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, agentes experimentales, radiación o cirugía