CPX-351 et Ivosidenib pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë mutée IDH1 ou du syndrome myélodysplasique à haut risque

Critère d'intégration:

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Statut de la maladie muté IDH1-R132 tel qu'évalué par le laboratoire local. Variantes IDH1 productrices de 2HG en dehors de R132 (c'est-à-dire R100) peuvent être éligibles après discussion avec le chercheur principal (PI)
• LAM naïfs de traitement ou en rechute/réfractaire éligibles à une chimiothérapie intensive. Les patients atteints de SMD ou de MPN à haut risque (définis comme >= 10 % de blastes médullaires, ou à risque intermédiaire ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System [IPSS], [R]-IPSS révisé ou dynamique [D]-IPSS) peuvent également être éligible après discussion avec le PI
• Bilirubine directe = < 2 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si elle est considérée comme liée à une leucémie sous-jacente
• Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN, sauf si elle est considérée comme liée à une leucémie sous-jacente
• Clairance de la créatinine >= 30 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
• Volonté et capable de donner un consentement éclairé
• En l'absence de maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le moment de l'initiation sera d'au moins 7 jours pour les agents cytotoxiques ou non cytotoxiques (immunothérapie).
• Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés et de don de sperme à partir de l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu soit de l'ivosidenib soit du CPX-351
• - Patients atteints de toute condition médicale cliniquement significative non contrôlée concomitante, y compris une infection, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique, qui pourrait exposer le patient à un risque inacceptable de traitement à l'étude
• L'utilisation d'autres agents chimiothérapeutiques ou agents anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes (1) chimiothérapie intrathécale à usage prophylactique ou pour la leucémie contrôlée du système nerveux central (SNC). (2) l'utilisation d'hydroxyurée et/ou de cytarabine (1 ou 2 doses ; jusqu'à 2 g/m^2) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude
• Patients présentant un statut de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active après une greffe de cellules souches (les patients sans GVHD active sous immunosuppression chronique et/ou photothérapie pour la GVHD cutanée chronique sont autorisés après discussion avec le PI)
• Patients présentant une affection gastro-intestinale ou métabolique grave susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments oraux à l'étude
• Patients présentant une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]), un angor instable ou une fraction d'éjection < 45 %
• Patients ayant déjà été exposés à une anthracycline > 360 mg/m^2 de daunorubicine (ou équivalent) ou > 210 mg/m^2 de daunorubicine (ou équivalent) chez les patients ayant déjà subi une radiothérapie médiastinale
• Intervalle QT corrigé (QTc) en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 msec. Un intervalle QTc prolongé dans le cadre d'un bloc de branche droit est autorisé après discussion avec le PI

• Femmes qui allaitent, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec test de grossesse urinaire ou sérique positif, ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas maintenir une contraception adéquate

  • Les méthodes de contraception appropriées très efficaces comprennent les contraceptifs hormonaux oraux ou injectables, les dispositifs intra-utérins (DIU) et les méthodes à double barrière (par exemple, un préservatif en combinaison avec un spermicide)
• Sujets ayant des antécédents médicaux connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• Les sujets prenant des inducteurs puissants du CYP3A4 sont exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les 5 demi-vies avant l'administration
• Patients ayant reçu un diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP)
• Toxicités non résolues > grade 1 d'un traitement antérieur, y compris la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie, les agents expérimentaux, la radiothérapie ou la chirurgie