CPX-351 e Ivosidenib para o tratamento de leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 ou síndrome mielodisplásica de alto risco

Critério de inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Status da doença mutante IDH1-R132 conforme avaliado pelo laboratório local. Variantes de IDH1 produtoras de 2HG fora de R132 (ou seja, R100) pode ser elegível após discussão com o investigador principal (PI)
• Tratamento ingênuo ou LMA recidivante/refratária que são elegíveis para quimioterapia intensiva. Pacientes com MDS ou NMP de alto risco (definidos como >= 10% de blastos de medula óssea, ou risco intermediário ou alto pelo International Prognostic Scoring System [IPSS], revisado [R]-IPSS ou dinâmico [D]-IPSS) também podem ser elegível após discussão com o PI
• Bilirrubina direta = < 2 x limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerado relacionado à leucemia subjacente
• Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x LSN, a menos que seja considerado relacionado à leucemia subjacente
• Depuração de creatinina >= 30 ml/min com base na equação de Cockcroft-Gault
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado
• Na ausência de doença proliferativa rápida, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início será de pelo menos 7 dias para agentes citotóxicos ou não citotóxicos (imunoterapia).
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de sexo desprotegido e doação de esperma desde a administração inicial do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que já receberam ivosidenibe ou CPX-351
• Pacientes com qualquer condição médica concomitante não controlada clinicamente significativa, incluindo infecção, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica, que poderia colocar o paciente em risco inaceitável de tratamento do estudo
• O uso de outros agentes quimioterápicos ou agentes antileucêmicos não é permitido durante o estudo, com as seguintes exceções (1) quimioterapia intratecal para uso profilático ou para leucemia controlada do sistema nervoso central (SNC). (2) o uso de hidroxiureia e/ou citarabina (1 ou 2 doses; até 2 g/m^2) para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo
• Pacientes com status de doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) ativa após transplante de células-tronco (pacientes sem GVHD ativa em imunossupressão supressiva crônica e/ou fototerapia para GVHD crônico da pele são permitidos após discussão com o PI)
• Pacientes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave que possa interferir na absorção dos medicamentos orais do estudo
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), angina instável ou fração de ejeção < 45%
• Pacientes com exposição prévia à antraciclina de > 360 mg/m^2 de daunorrubicina (ou equivalente) ou > 210 mg/m^2 de daunorrubicina (ou equivalente) em pacientes com radiação prévia do mediastino
• Intervalo QT (QTc) corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 mseg. Um intervalo QTc prolongado na configuração de bloqueio de ramo direito é permitido após discussão com o PI

• Mulheres amamentando, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) com teste de gravidez de urina ou soro positivo ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam manter contracepção adequada

  • Métodos apropriados de contracepção altamente eficazes incluem controle de natalidade hormonal oral ou injetável, dispositivo intrauterino (DIU) e métodos de barreira dupla (por exemplo, preservativo em combinação com espermicida)
• Indivíduos com histórico médico conhecido de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• Os indivíduos que tomam indutores fortes do CYP3A4 são excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de >= 5 meias-vidas antes da dosagem
• Pacientes com diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA)
• Toxicidades não resolvidas > grau 1 de tratamento anterior, incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, agentes experimentais, radiação ou cirurgia