CPX-351 e Ivosidenib per il trattamento della leucemia mieloide acuta mutata IDH1 o della sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Stato della malattia mutata IDH1-R132 come valutato dal laboratorio locale. Varianti IDH1 che producono 2HG al di fuori di R132 (ad es. R100) può essere ammissibile dopo la discussione con il ricercatore principale (PI)
• LMA naive al trattamento o recidivato/refrattario che sono idonei per la chemioterapia intensiva. I pazienti con MDS o MPN ad alto rischio (definiti come >= 10% di blasti del midollo osseo, o rischio intermedio o alto secondo l'International Prognostic Scoring System [IPSS], [R]-IPSS rivisto o dinamico [D]-IPSS) possono anche essere ammissibili previa discussione con il PI
• Bilirubina diretta = < 2 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia ritenuto correlato alla leucemia sottostante
• Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 x ULN a meno che non sia ritenuto correlato alla leucemia sottostante
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min in base all'equazione di Cockcroft-Gault
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato
• In assenza di malattia a rapida proliferazione, l'intervallo tra il trattamento precedente e il momento dell'inizio sarà di almeno 7 giorni per agenti citotossici o non citotossici (immunoterapia)
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal sesso non protetto e dalla donazione di sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco oggetto dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto ivosidenib o CPX-351
• - Pazienti con qualsiasi condizione medica concomitante non controllata clinicamente significativa, tra cui infezioni, anomalie di laboratorio o malattie psichiatriche, che potrebbero esporre il paziente a un rischio inaccettabile di trattamento in studio
• L'uso di altri agenti chemioterapici o agenti antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni (1) chemioterapia intratecale per uso profilattico o per leucemia controllata del sistema nervoso centrale (SNC). (2) l'uso di idrossiurea e/o citarabina (1 o 2 dosi; fino a 2 g/m^2) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio
• Pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva dopo il trapianto di cellule staminali (i pazienti senza GVHD attiva sottoposti a immunosoppressione cronica soppressiva e/o fototerapia per GVHD cutanea cronica sono consentiti previa discussione con il PI)
• - Pazienti con qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica grave che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio per via orale
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile o frazione di eiezione < 45%
• Pazienti con precedente esposizione ad antracicline > 360 mg/m^2 di daunorubicina (o equivalente) o > 210 mg/m^2 di daunorubicina (o equivalente) in pazienti con precedente irradiazione mediastinica
• Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 msec. Un intervallo QTc prolungato nel contesto del blocco di branca destro è consentito previa discussione con il PI

• Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza su siero o urina positivo o donne in età fertile che non sono disposte a mantenere un'adeguata contraccezione

  • Metodi contraccettivi appropriati altamente efficaci includono il controllo delle nascite ormonale orale o iniettabile, il dispositivo intrauterino (IUD) e i metodi a doppia barriera (ad esempio un preservativo in combinazione con uno spermicida)
• Soggetti con una storia medica nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• I soggetti che assumono forti induttori del CYP3A4 sono esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro >= 5 emivite prima della somministrazione
• Pazienti con diagnosi di leucemia promielocitica acuta (LPA)
• Tossicità irrisolte > grado 1 dal trattamento precedente inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, agenti sperimentali, radiazioni o chirurgia