CPX-351 и ивозидениб для лечения острого миелоидного лейкоза с мутацией IDH1 или миелодиспластического синдрома высокого риска

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Статус заболевания с мутацией IDH1-R132 по оценке местной лаборатории. 2HG-продуцирующие варианты IDH1 вне R132 (т.е. 100 рандов) могут быть приемлемыми после обсуждения с главным исследователем (PI)
• Наивное лечение или рецидивирующий / рефрактерный ОМЛ, которым показана интенсивная химиотерапия. Пациенты с МДС или МПН высокого риска (определяемые как >= 10% бластов костного мозга или промежуточный или высокий риск согласно Международной системе прогностической оценки [IPSS], пересмотренной [R]-IPSS или динамической [D]-IPSS) также могут имеет право после обсуждения с PI
• Прямой билирубин = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН), если не считается, что он связан с лежащим в основе лейкозом
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН, если не считается, что они связаны с лежащим в основе лейкозом
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Желание и возможность дать информированное согласие
• При отсутствии быстропролиферативного заболевания интервал от предшествующего лечения до момента начала лечения будет составлять не менее 7 дней для цитотоксических или нецитотоксических (иммунотерапевтических) агентов.
• Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от незащищенного секса и донорства спермы с момента первоначального введения исследуемого препарата в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие либо ивозидениб, либо CPX-351.
• Пациенты с любым одновременным неконтролируемым клинически значимым заболеванием, включая инфекцию, лабораторные отклонения или психическое заболевание, которые могут подвергать пациента неприемлемому риску исследуемого лечения.
• Использование других химиотерапевтических средств или противолейкозных средств не допускается во время исследования, за следующими исключениями (1) интратекальная химиотерапия для профилактического применения или при контролируемом лейкозе центральной нервной системы (ЦНС). (2) использование гидроксимочевины и/или цитарабина (1 или 2 дозы; до 2 г/м^2) у пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии.
• Пациенты с активным статусом болезни трансплантат против хозяина (РТПХ) после трансплантации стволовых клеток (пациенты без активной РТПХ, находящиеся на хронической супрессивной иммуносупрессии и/или фототерапии хронической кожной РТПХ, допускаются после обсуждения с ИП)
• Пациенты с любыми тяжелыми желудочно-кишечными или метаболическими заболеваниями, которые могут препятствовать всасыванию пероральных исследуемых препаратов.
• Пациенты с симптоматической застойной сердечной недостаточностью (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), нестабильной стенокардией или фракцией выброса < 45%
• Пациенты с предшествующим воздействием антрациклинов > 360 мг/м^2 даунорубицина (или эквивалента) или > 210 мг/м^2 даунорубицина (или эквивалента) у пациентов с предшествующим облучением средостения
• Скорректированный интервал QT (QTc) по формуле Фридериции (QTcF) >= 470 мс. Удлиненный интервал QTc при блокаде правой ножки пучка Гиса разрешается после обсуждения с ИП.

• Кормящие женщины, женщины детородного возраста (WOCBP) с положительным тестом мочи или сыворотки на беременность или женщины детородного возраста, которые не желают поддерживать адекватную контрацепцию

  • Соответствующие высокоэффективные методы контрацепции включают пероральные или инъекционные гормональные противозачаточные средства, внутриматочную спираль (ВМС) и методы двойного барьера (например, презерватив в сочетании со спермицидом).
• Субъекты с известной историей болезни прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
• Субъекты, принимающие сильные индукторы CYP3A4, исключаются из исследования, если они не могут быть переведены на другие лекарства в течение >= 5 периодов полувыведения до дозирования.
• Пациенты с диагнозом острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
• Неустраненная токсичность > 1 степени после предшествующего лечения, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, экспериментальные агенты, облучение или хирургическое вмешательство