Inhibidores de señales inflamatorias para COVID-19 (MATIS) (MATIS)

La neumonía por COVID-19 se caracteriza por insuficiencia respiratoria y multiorgánica en el contexto de una marcada inflamación sistémica. Es causada por la infección por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (SARSCoV2). El sello distintivo de la enfermedad grave es la hipoxia y un patrón radiológico de lesión pulmonar aguda que comparte características con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Las primeras características de COVID-19 son el resultado de la respuesta viral del huésped y, por lo general, incluyen síntomas como fiebre y tos seca. Las características tardías, que generalmente ocurren más allá de los 7 días, se caracterizan por una inflamación sistémica marcada y progresiva, identificada por elevaciones en una plétora de moléculas inflamatorias como la proteína C reactiva, la ferritina y la IL6. En un subconjunto de pacientes, las respuestas hiperinflamatorias provocan una lesión pulmonar aguda y pueden provocar una falla multiorgánica catastrófica y la muerte.

La etiología del SDRA inducido por COVID-19 no se comprende por completo, pero parece estar asociada con la inflamación pulmonar provocada por una infiltración monocítica y neutrofílica, niveles elevados de citoquinas y daño tisular. Las elevaciones de las moléculas inflamatorias circulantes se asocian con un mal pronóstico. En particular, el síndrome de respuesta hiperinflamatoria de la COVID-19 está asociado con complicaciones trombóticas que se postula que impulsan la disfunción cardíaca y los trombos microvasculares, sugeridos por las elevaciones de la troponina y el dímero D, respectivamente. También se observan respuestas hiperinflamatorias similares en los síndromes de activación de macrófagos, como la linfohistiocitosis hemofagocítica, o en el síndrome de liberación de citoquinas asociado con la terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos. Además, los datos preliminares de China e Italia han mostrado una resolución inmediata de los síntomas usando terapia con agentes anti-interleucina-6 (anti-IL6) e inhibidores de la cinasa de Janus (JAK)/inhibidores del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) en pacientes con enfermedad grave . Puede haber una ventana de oportunidad temprana para tratar el síndrome hiperinflamatorio de COVID-19 antes de que la lesión pulmonar aguda provoque insuficiencia orgánica.

Actualmente no hay tratamientos aprobados para la neumonía por COVID-19. Este es un protocolo para un ensayo aleatorio controlado de múltiples brazos de intervención temprana con inhibidores de señales inflamatorias.

Propósito del estudio

Varias intervenciones terapéuticas dirigidas a la señalización inflamatoria podrían reducir la gravedad de la fase de respuesta inflamatoria, lo que daría como resultado una mejora del daño pulmonar, evitando así la insuficiencia respiratoria y la necesidad de ventilación mecánica. Este ensayo tiene como objetivo evaluar la eficacia de dos inhibidores de vías de señalización clave utilizando fármacos que ya están autorizados para su uso en otras indicaciones clínicas.

Objetivo primario

El objetivo principal es determinar la eficacia de RUX y FOS para reducir la proporción de pacientes hospitalizados que progresan de neumonía leve/moderada a grave por COVID-19. Se utilizará una escala ordinal de gravedad COVID-19 modificada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis publicada el 18 de febrero de 2020) para calificar el deterioro clínico de la enfermedad leve hospitalizada (

Objetivos secundarios

• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir la mortalidad
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir la necesidad de ventilación invasiva y/o ECMO
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir la necesidad de ventilación no invasiva, incluida CPAP u oxígeno nasal de alto flujo
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir la proporción de pacientes que sufren una desaturación de oxígeno clínicamente significativa
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir la necesidad de terapia de reemplazo renal
• Determinar la eficacia de RUX y FOS para reducir la incidencia de neumonía por tromboembolismo venoso por COVID-19
• Determinar la eficacia de RUX y FOS para mejorar la gravedad de la neumonía por COVID19 en una escala ordinal de COVID19 de la OMS modificada
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir el nivel de biomarcadores inflamatorios
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir la ferritina en sangre, PCR, LDH y dímero D
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir el nivel de creatinina sérica.
• Determinar la eficacia de RUX o FOS para reducir la duración de la hospitalización