Inibitori del segnale infiammatorio per COVID-19 (MATIS) (MATIS)

La polmonite COVID-19 è caratterizzata da insufficienza respiratoria e multiorgano nel contesto di una marcata infiammazione sistemica. È causato dall'infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARSCoV2). Il segno distintivo della malattia grave è l'ipossia e un quadro radiologico di danno polmonare acuto che condivide le caratteristiche della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Le prime caratteristiche di COVID-19 derivano dalla risposta virale dell'ospite e tipicamente includono sintomi come febbre e tosse secca. Le caratteristiche successive, che si verificano tipicamente oltre i 7 giorni, sono caratterizzate da un'infiammazione sistemica marcata e progressiva, identificata da aumenti di una pletora di molecole infiammatorie come la proteina C-reattiva, la ferritina e IL6. In un sottogruppo di pazienti, le risposte iperinfiammatorie determinano lesioni polmonari acute e possono provocare catastrofiche insufficienza multiorgano e morte.

L'eziologia dell'ARDS indotta da COVID-19 non è completamente compresa, ma sembra essere associata all'infiammazione polmonare causata da un'infiltrazione monocitica e neutrofila, livelli elevati di citochine e danno tissutale. Gli aumenti delle molecole infiammatorie circolanti sono associati a prognosi infausta. In particolare, la sindrome da risposta iperinfiammatoria COVID-19 è associata a complicanze trombotiche che si ipotizza guidino la disfunzione cardiaca e i trombi microvascolari, suggeriti rispettivamente da aumenti di troponina e D-dimero. Risposte iperinfiammatorie simili si osservano anche nelle sindromi di attivazione dei macrofagi come la linfoistiocitosi emofagocitica o nella sindrome da rilascio di citochine associata alla terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico. Inoltre, i dati preliminari provenienti da Cina e Italia hanno mostrato una risoluzione immediata dei sintomi utilizzando la terapia con agenti anti-interleuchina-6 (anti-IL6) e inibitori della Janus chinasi (JAK)/inibitori del trasduttore di segnale e dell'attivatore di trascrizione (STAT) in pazienti con malattia grave . Potrebbe esserci una prima finestra di opportunità per trattare la sindrome iperinfiammatoria COVID-19 prima che il danno polmonare acuto porti all'insufficienza d'organo.

Al momento non ci sono trattamenti approvati per la polmonite da COVID-19. Questo è un protocollo per uno studio multi-braccio controllato randomizzato di intervento precoce con inibitori del segnale infiammatorio.

Scopo dello studio

Numerosi interventi terapeutici mirati alla segnalazione infiammatoria potrebbero ridurre la gravità della fase di risposta infiammatoria con conseguente miglioramento del danno polmonare, evitando così l'insufficienza respiratoria e la necessità di ventilazione meccanica. Questo studio mira a valutare l'efficacia di due inibitori delle principali vie di segnalazione utilizzando farmaci già autorizzati per l'uso in altre indicazioni cliniche.

Obiettivo primario

L'obiettivo primario è determinare l'efficacia di RUX e FOS per ridurre la percentuale di pazienti ospedalizzati che progrediscono da polmonite COVID-19 lieve/moderata a grave. Una scala ordinale di gravità COVID-19 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) modificata (COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis pubblicata il 18 febbraio 2020) verrà utilizzata per classificare il deterioramento clinico da malattia lieve ospedalizzata (

Obiettivi secondari

• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre la mortalità
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre la necessità di ventilazione invasiva e/o ECMO
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre la necessità di ventilazione non invasiva inclusa CPAP o ossigeno nasale ad alto flusso
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre la proporzione di pazienti che soffrono di desaturazione di ossigeno clinicamente significativa
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre la necessità di terapia renale sostitutiva
• Determinare l'efficacia di RUX e FOS per ridurre l'incidenza di tromboembolia venosa polmonite da COVID-19
• Determinare l'efficacia di RUX e FOS per migliorare la gravità della polmonite da COVID19 su una scala ordinale dell'OMS COVID19 modificata
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre il livello di biomarcatori infiammatori
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre la ferritina nel sangue, CRP, LDH e D-dimero
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre il livello di creatinina sierica.
• Determinare l'efficacia di RUX o FOS per ridurre la durata del ricovero ospedaliero