Efecto de la pioglitazona en pacientes con DM2 con COVID-19 (PIOQ8)

El diseño del estudio es un ensayo prospectivo, doble ciego, controlado con placebo que tiene como objetivo examinar el efecto de la pioglitazona en los marcadores inflamatorios y el resultado clínico en pacientes con DM2 infectados con COVID-19. 1506 pacientes con DM2 con infección comprobada por COVID-19 (hisopo positivo) y al menos un síntoma de COVID-19 serán aleatorizados para recibir pioglitazona o placebo de manera doble ciego durante 28 días. La respuesta inflamatoria y una combinación de resultados clínicos se medirán a los 3, 7, 14, 21 y 28 días (o al momento del alta) después de iniciar la terapia.

Diseño del estudio

1. Al momento de la admisión, los sujetos serán evaluados para los criterios de inclusión y exclusión. Los sujetos elegibles serán consentidos.
2. Después de dar su consentimiento, se realizará la historia clínica y los signos vitales, incluido el ECG y la radiografía de tórax.
3. Se enviará sangre para los siguientes parámetros (Panel 1, que se miden de forma rutinaria para el manejo de pacientes con COVID-19) para su medición en el laboratorio clínico: CBC, panel de química completo que incluye LFT y RFT, perfil de lípidos, gases en sangre, HbA1c, hsCRP, troponina I, análisis de coagulación, dímeros D y ferritina.

Intervención del estudio:

Después de completar los estudios de referencia, los sujetos se aleatorizarán de forma doble ciego para recibir: (1) pioglitazona o (2) placebo. La intervención del estudio se introducirá todas las mañanas a la misma hora durante 4 semanas.

Porque estudios anteriores de Kuwait demostraron que el período medio de hospitalización de los pacientes con COVID-19 en los hospitales de Al-Jaber es de 24 días.

El paciente será aleatorizado según los siguientes parámetros: edad, sexo, IMC, medicamentos de referencia, antecedentes de condiciones de salud, duración de la diabetes y frecuencia respiratoria. Cada parámetro se controlará entre ambos grupos y la distribución de pacientes según cada parámetro se distribuirá uniformemente entre los dos grupos de tratamiento.

Se iniciará pioglitazona a dosis de 45 mg/día durante 10 días, a los 10 días se reducirá la dosis a 30 mg/día para minimizar posibles efectos adversos. El tratamiento continuará durante 4 semanas (28 días) en total.

Si durante la hospitalización, la condición del paciente requiere ingreso en la UCI, soporte respiratorio o desarrolla un aumento en los niveles de troponina I en plasma (incidencia de los resultados primarios), la terapia con pioglitazona/placebo se continuará durante las 4 semanas completas. El resultado del paciente se evaluará semanalmente hasta el final de la semana 4.

Si la condición del paciente mejora y el paciente es elegible para el alta (se vuelve asintomático más una saturación de O2 > 94 % en aire ambiente) y se le da de alta antes de las 4 semanas, se realizarán análisis de sangre el día del alta y el paciente continuará la terapia en casa. para completar el período de tratamiento de 4 semanas. A los 28 días se realizará una visita telefónica para comprobar la evolución del paciente. Si el paciente dado de alta es reingresado por deterioro de su estado clínico, se considerará el conteo de 28 días desde la aleatorización.

Terapia concomitante de COVID-19

1. Los pacientes recibirán el estándar de atención para la enfermedad de COVID-19 de acuerdo con las pautas locales. Se introducirá a todos los pacientes otra terapia antiinflamatoria o terapia antiviral para COVID-19 utilizada en el centro médico, a menos que lo prohíban los criterios de exclusión. Se registrará el motivo de la administración, la dosis de administración, la fecha de inicio y la duración de todos los medicamentos introducidos durante la hospitalización para la terapia COVID-19.
2. Terapia para otra condición de fondo del paciente, p. la presión arterial, el colesterol, etc. continuarán según las pautas locales.
3. Si el estado clínico del paciente durante la hospitalización impide el uso de pioglitazona (principalmente debido a la retención de líquidos), se suspenderá la intervención del estudio y se iniciarán diuréticos de acción distal (Aldactone 25 mg/día) para revertir la retención de líquidos.
4. Si el paciente es trasladado a otro centro médico debido a problemas de espacio (p. traslado al hospital de campaña), el paciente continuará inscrito en el estudio, recibirá la intervención del estudio y se le seguirá de acuerdo con el protocolo en el otro centro médico hasta que sea dado de alta del otro centro médico.

Fin del estudio El estudio finalizará al final de la semana 4. Los pacientes serán evaluados al final de la semana 4 y se realizará la recopilación de datos al final del estudio, después de lo cual se suspenderá la intervención del estudio.

Medición del cumplimiento:

La intervención del estudio se administrará en pacientes hospitalizados o pacientes en otras instalaciones médicas bajo la supervisión del equipo médico. Si los pacientes son dados de alta, continuarán la terapia en casa para completar el período de tratamiento de 4 semanas. Los pacientes dados de alta volverán a la visita de finalización del estudio en la semana 4, se realizará el recuento de pastillas en la visita de finalización del estudio para evaluar el cumplimiento del paciente.

Control de glucosa:

Después de completar la historia clínica, el examen físico y las extracciones de sangre, si el paciente recibe un inhibidor de SGLT2 o metformina como terapia antihiperglucemiante, se suspenderán para reducir el riesgo de cetoacidosis y acidosis láctica, respectivamente. También se suspenderá la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Los pacientes que no estén tomando insulina para su terapia antihiperglucémica comenzarán con insulina. (ver instrucciones debajo de la Tabla 1). Sujetos que reciben terapia con insulina, si reciben insulina basal/bolo, la dosis de insulina se ajustará para lograr los objetivos del tratamiento de glucosa (140-180 mg/dl, 7,8-10 mM). los sujetos que reciben insulina premezclada se cambiarán a insulina basal/bolo como se describe a continuación.

Los valores diarios de glucosa en sangre se medirán todas las mañanas y de acuerdo con la política local de control de glucosa según las necesidades del paciente.

Tabla 1: Instrucciones para iniciar la terapia con insulina

1. Suspender los antidiabéticos orales (sulfonilureas, repaglinida, nateglinida, metformina, inhibidores de SGLT2) al ingreso. Los pacientes que reciben inhibidores de DPP-4 o GLP-1 RA podrán continuar con estos agentes según el criterio del médico tratante.
2. Dosis diaria total inicial de insulina (TDD): 0,5 unidades por kg de peso corporal. Si el paciente tiene ≥ 70 años y/o creatinina sérica ≥ 176 umol/l, reducir la TDD de insulina a 0,3 unidades por kg de peso corporal
3. Administrar la mitad de la dosis diaria total como insulina glargina y la otra mitad como insulina preprandial
4. Administrar insulina glargina una vez al día, a la misma hora todos los días.
5. Administrar insulina preprandial en tres dosis iguales divididas antes de cada comida.
6. Si el paciente no puede comer, mantenga la insulina preprandial
7. Si el paciente recibe AR GLP-1 como parte de su control de la diabetes y usted decide continuar con la terapia de AR GLP-1, suspenda la insulina preprandial
8. Ajuste la dosis de glargina y la insulina preprandial en función de los niveles de glucosa en sangre medidos diariamente para lograr una concentración de glucosa en plasma de 140-180 mg/dl (7,8-10 mM).
9. Si el estado clínico del paciente requiere ingreso en la UCI, se recomienda continuar con la infusión de insulina intravenosa de acuerdo con el protocolo utilizado habitualmente en la UCI.

Otras enfermedades crónicas, incluidas la presión arterial, las enfermedades cardíacas, las enfermedades pulmonares y todas las demás afecciones médicas, se tratarán de acuerdo con las pautas locales o los protocolos de tratamiento locales para pacientes con COVID-19.

En el seguimiento hospitalario:

De acuerdo con la atención del paciente, se realizará un historial médico diario y un examen físico. Diariamente se medirán los siguientes parámetros:

1. Estado mental
2. Fiebre
3. Frecuencia respiratoria y uso de los músculos auxiliares
4. Saturación de oxígeno al aire ambiente o volumen de flujo de oxígeno necesario para mantener la saturación de oxígeno >95 % (en pacientes sin ventilación mecánica)
5. Ritmo y frecuencia cardiaca
6. Presión arterial Los niveles de glucosa en sangre se medirán de acuerdo con la política del hospital y la dosis de insulina se ajustará para mantener los niveles de glucosa en sangre en el rango de tratamiento (140-180 mg/dl, 7,8-10 mM).

Se realizará una visita de seguimiento completa con análisis de sangre los días 3, 7, 14, 21 y 28.

Todas las muestras de sangre iniciales (Panel 1 y Panel 2) se repetirán en cada visita de seguimiento. Si las condiciones clínicas del paciente mejoran y el médico a cargo decide dar de alta al paciente antes de que finalice la semana, todas las muestras de sangre repetidas se realizarán antes del alta, incluso si la muestra de sangre anterior fue de menos de una semana. Si el paciente será transferido a un centro médico u hospital diferente para continuar con la atención médica, la recolección de muestras de sangre continuará hasta que el paciente ya no forme parte del protocolo de investigación.

Criterios para la interrupción de la intervención del estudio:

La intervención del estudio se suspenderá si:

1. Se desarrolla alergia al fármaco del estudio.
2. Desarrollo de congestión pulmonar (basado en una radiografía de tórax) que requiere terapia con diuréticos
3. Edema periférico que requiere tratamiento con diuréticos
4. Retirar el consentimiento