Efeito da pioglitazona em pacientes com DM2 com COVID-19 (PIOQ8)

O desenho do estudo é um estudo prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo, com o objetivo de examinar o efeito da pioglitazona nos marcadores inflamatórios e no resultado clínico em pacientes com DM2 infectados com COVID-19. 1.506 pacientes com DM2 com infecção comprovada por COVID-19 (swab positivo) e pelo menos um sintoma de COVID-19 serão randomizados para receber pioglitazona ou placebo de forma duplamente cega por 28 dias. A resposta inflamatória e um composto de resultado clínico serão medidos em 3, 7, 14, 21 e 28 dias (ou tempo de alta) após o início da terapia.

Design de estudo

1. Após a admissão, os indivíduos serão avaliados quanto aos critérios de inclusão e exclusão. Sujeitos elegíveis serão consentidos.
2. Após o consentimento, o histórico médico e os sinais vitais serão feitos, incluindo ECG e radiografia de tórax.
3. O sangue para os seguintes parâmetros (Painel 1, que são medidos rotineiramente para o tratamento de pacientes com COVID-19) será enviado para medição no laboratório clínico: CBC, painel químico completo incluindo LFT e RFT, perfil lipídico, gases sanguíneos, HbA1c, hsCRP, troponina I, tela de coagulação, D-dímeros e ferritina.

Intervenção do Estudo:

Depois de completar os estudos iniciais, os indivíduos serão randomizados de forma duplo-cega para receber: (1) pioglitazona ou (2) placebo. A intervenção do estudo será introduzida todas as manhãs no mesmo horário por 4 semanas.

Porque estudos anteriores do Kuwait demonstraram que o período médio de internação para pacientes com COVID-19 nos hospitais Al-Jaber é de 24 dias.

O paciente será randomizado com base nos seguintes parâmetros: idade, sexo, IMC, medicamentos de linha de base, condições de saúde anteriores, duração do diabetes e frequência respiratória. Cada parâmetro será monitorado entre os dois grupos e a distribuição de pacientes de acordo com cada parâmetro será distribuída uniformemente entre os dois grupos de tratamento.

Pioglitazona será iniciada na dose de 45 mg/dia por 10 dias, após 10 dias a dose será reduzida para 30 mg/dia para minimizar possíveis eventos adversos. O tratamento será continuado por 4 semanas (28 dias) no total.

Se durante a hospitalização, a condição do paciente exigir internação na UTI, suporte respiratório ou desenvolver um aumento nos níveis plasmáticos de troponina I (incidência de desfechos primários), a terapia com pioglitazona/placebo será continuada por todas as 4 semanas. O resultado do paciente será avaliado semanalmente até o final da semana 4.

Se a condição do paciente melhorar e o paciente for elegível para alta (tornar-se assintomático mais saturação de O2 >94% em ar ambiente) e ele receber alta antes de 4 semanas, exames de sangue serão coletados no dia da alta e o paciente continuará a terapia em casa para completar o período de tratamento de 4 semanas. Aos 28 dias, será feita uma visita por telefone para verificar a evolução do paciente. Se o paciente que recebeu alta for readmitido devido à deterioração de sua condição clínica, a contagem de 28 dias será considerada desde a randomização.

Terapia concomitante com COVID-19

1. Os pacientes receberão tratamento padrão para a doença de COVID-19 de acordo com as diretrizes locais. Outra terapia anti-inflamatória ou terapia antiviral para COVID-19 usada no centro médico será introduzida a todos os pacientes, a menos que seja proibida pelos critérios de exclusão. O motivo da administração, a dose de administração, a data de início e a duração de todos os medicamentos introduzidos durante a internação para terapia com COVID-19 serão registrados.
2. Terapia para outra condição prévia do paciente, por ex. pressão arterial, colesterol, etc. serão continuados de acordo com as diretrizes locais.
3. Se a condição clínica do paciente durante a hospitalização impedir o uso de pioglitazona (principalmente devido à retenção de líquidos), a intervenção do estudo será descontinuada e diuréticos de ação distal (Aldactone 25 mg/dia) serão iniciados para reverter a retenção de líquidos.
4. Se o paciente for transferido para outro centro médico devido a problemas de espaço (ex. transferência para o hospital de campanha), o paciente continuará a ser incluído no estudo, receberá a intervenção do estudo e será seguido de acordo com o protocolo no outro estabelecimento médico até a alta do outro estabelecimento médico.

Fim do estudo O estudo terminará no final da semana 4. Os pacientes serão avaliados no final da semana 4 e a coleta de dados do final do estudo será realizada, após o que a intervenção do estudo será descontinuada.

Medição de conformidade:

A intervenção do estudo será administrada em pacientes hospitalizados ou em outras instalações médicas sob a supervisão da equipe médica. Se os pacientes receberem alta, eles continuarão a terapia em casa para completar o período de tratamento de 4 semanas. Os pacientes com alta retornarão para a visita final do estudo na semana 4, a contagem de comprimidos será realizada na visita final do estudo para avaliar a adesão do paciente.

Controle de Glicose:

Após completar o histórico médico, exame físico e coleta de sangue, se o paciente receber inibidor de SGLT2 ou metformina como terapia anti-hiperglicêmica, eles serão descontinuados para reduzir o risco de cetoacidose e acidose láctica, respectivamente. A sulfonilureia também será descontinuada para reduzir o risco de hipoglicemia.

Os pacientes que não estão tomando insulina para a terapia anti-hiperglicêmica iniciarão o tratamento com insulina. (ver instruções abaixo da Tabela 1). Indivíduos recebendo terapia com insulina, se receberem insulina basal/bolus, a dose de insulina será ajustada para atingir os objetivos do tratamento com glicose (140-180 mg/dl, 7,8-10 mM). os indivíduos que recebem insulina pré-misturada serão trocados para insulina basal/bolus conforme descrito abaixo.

Os valores diários de glicose no sangue serão medidos todas as manhãs e de acordo com a política local de monitoramento de glicose de acordo com as necessidades do paciente.

Tabela 1: Instruções para iniciar a terapia com insulina

1. Descontinuar os antidiabéticos orais (sulfonilureias, repaglinida, nateglinida, metformina, inibidores de SGLT2) na admissão. Os pacientes que recebem inibidores de DPP-4 ou GLP-1 RA poderão continuar com esses agentes de acordo com o critério do médico assistente.
2. Dose diária total inicial de insulina (TDD): 0,5 unidades por kg de peso corporal. Se o paciente tiver ≥ 70 anos de idade e/ou creatinina sérica ≥ 176 umol/l, reduzir a insulina TDD para 0,3 unidades por kg de peso corporal
3. Administre metade da dose diária total como insulina glargina e metade como insulina pré-prandial
4. Administrar insulina glargina uma vez ao dia, no mesmo horário todos os dias
5. Administre insulina pré-prandial em três doses igualmente divididas antes de cada refeição.
6. Se o paciente não conseguir comer, segure a insulina pré-prandial
7. Se o paciente receber GLP-1 RA como parte do controle do diabetes e você decidir continuar a terapia com GLP-1 RA, suspenda a insulina pré-prandial
8. Ajuste a dose de glargina e insulina pré-prandial com base nos níveis de glicose no sangue medidos diariamente para atingir uma concentração de glicose no plasma de 140-180 mg/dl (7,8-10 mM).
9. Caso o quadro clínico do paciente requeira internação em UTI, aconselha-se a continuidade da infusão de insulina intravenosa de acordo com o protocolo utilizado rotineiramente na UTI.

Outras doenças crônicas, incluindo pressão arterial, doenças cardíacas, doenças pulmonares e todas as outras condições médicas serão tratadas de acordo com as diretrizes locais ou protocolos de tratamento locais para pacientes com COVID-19.

Acompanhamento hospitalar:

Consistente com o atendimento ao paciente, serão feitos histórico médico diário e exame físico. Os seguintes parâmetros serão medidos diariamente:

1. Estado mental
2. Febre
3. Frequência respiratória e uso dos músculos auxiliares
4. Saturação de oxigênio em ar ambiente ou volume de fluxo de oxigênio necessário para manter a saturação de oxigênio > 95% (em pacientes sem ventilação mecânica)
5. Frequência e ritmo cardíaco
6. Pressão arterial Os níveis de glicose no sangue serão medidos de acordo com a política do hospital e a dose de insulina será ajustada para manter os níveis de glicose no sangue na faixa de tratamento (140-180 mg/dl, 7,8-10 mM).

Uma visita completa de acompanhamento com exames de sangue será realizada nos dias 3, 7, 14, 21 e 28.

Todas as amostras de sangue de linha de base (Painel 1 e Painel 2) serão repetidas em cada visita de acompanhamento. Se as condições clínicas do paciente melhorarem e o médico assistente decidir dar alta ao paciente antes do final da semana, todas as amostras de sangue repetidas serão feitas antes da alta, mesmo que a amostra de sangue anterior tenha sido inferior a uma semana. Se o paciente for transferido para uma instalação médica ou hospital diferente para continuar os cuidados médicos, a coleta de amostras de sangue continuará até que o paciente não faça mais parte do protocolo de pesquisa.

Critérios para descontinuação da intervenção do estudo:

A intervenção do estudo será descontinuada se:

1. Alergia ao medicamento do estudo se desenvolve
2. Desenvolvimento de congestão pulmonar (com base na radiografia de tórax) que requer terapia diurética
3. Edema periférico que requer terapia diurética
4. Retirar consentimento