Effect van Pioglitazon op T2DM-patiënten met COVID-19 (PIOQ8)

De onderzoeksopzet is een prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die tot doel heeft het effect van pioglitazon op ontstekingsmarkers en de klinische uitkomst te onderzoeken bij T2DM-patiënten die zijn geïnfecteerd met COVID-19. 1506 T2DM-patiënten met bewezen COVID-19-infectie (positief uitstrijkje) en ten minste één COVID-19-symptoom zullen worden gerandomiseerd om gedurende 28 dagen dubbelblind pioglitazon of placebo te krijgen. Ontstekingsrespons en een samengesteld klinisch resultaat zullen worden gemeten op 3, 7, 14, 21 en 28 dagen (of het tijdstip van ontslag) na het starten van de therapie.

Ontwerp ontwerpen

1. Bij toelating worden proefpersonen beoordeeld op in- en uitsluitingscriteria. In aanmerking komende proefpersonen zullen worden goedgekeurd.
2. Na toestemming worden de medische geschiedenis en vitale functies gedaan, inclusief ECG en röntgenfoto van de borst.
3. Bloed voor de volgende parameters (Panel 1, die routinematig worden gemeten voor de behandeling van COVID-19-patiënten) wordt verzonden voor meting in het klinische laboratorium: CBC, volledig chemiepanel inclusief LFT en RFT, lipidenprofiel, bloedgassen, HbA1c, hsCRP, troponine I, stollingsscherm, D-dimeren en ferritine.

Studie Interventie:

Na voltooiing van de basislijnstudies worden proefpersonen op dubbelblinde wijze gerandomiseerd om te ontvangen: (1) pioglitazon, of (2) placebo. De studie-interventie wordt gedurende 4 weken elke ochtend op hetzelfde tijdstip geïntroduceerd.

Omdat eerdere onderzoeken uit Koeweit hebben aangetoond dat de gemiddelde ziekenhuisopnameduur voor COVID-19-patiënten in Al-Jaber-ziekenhuizen 24 dagen is.

De patiënt wordt gerandomiseerd op basis van de volgende parameters: leeftijd, geslacht, BMI, basislijnmedicatie, achtergrondgezondheidstoestanden, diabetesduur en ademhalingsfrequentie. Elke parameter zal over beide groepen worden gecontroleerd en de verdeling van patiënten volgens elke parameter zal gelijkmatig worden verdeeld over de twee behandelingsgroepen.

Pioglitazon wordt gestart met een dosis van 45 mg/dag gedurende 10 dagen, na 10 dagen wordt de dosis verlaagd tot 30 mg/dag om mogelijke bijwerkingen te minimaliseren. De behandeling zal in totaal 4 weken (28 dagen) worden voortgezet.

Als de toestand van de patiënt tijdens de ziekenhuisopname opname op de IC, ademhalingsondersteuning vereist of een verhoging van de troponine I-spiegels in het plasma ontwikkelt (incidentie van primaire uitkomsten), zal de behandeling met pioglitazon/placebo gedurende de volledige 4 weken worden voortgezet. Het resultaat van de patiënt wordt wekelijks geëvalueerd tot het einde van week 4.

Als de toestand van de patiënt is verbeterd en de patiënt in aanmerking komt voor ontslag (asymptomatisch wordt plus O2-verzadiging >94% op kamerlucht) en hij vóór 4 weken naar huis wordt ontslagen, wordt bloed afgenomen op de dag van ontslag en zal de patiënt de therapie thuis voortzetten om de behandelingsperiode van 4 weken te voltooien. Na 28 dagen wordt er een telefonisch bezoek gebracht om de uitkomst van de patiënt te controleren. Als ontslagen patiënten opnieuw worden opgenomen wegens verslechtering van hun klinische toestand, wordt de telling van 28 dagen sinds randomisatie in aanmerking genomen.

Gelijktijdige COVID-19-therapie

1. Patiënten krijgen standaardzorg voor de ziekte van COVID-19 volgens de lokale richtlijnen. Andere ontstekingsremmende therapie of antivirale therapie voor COVID-19 die in het medisch centrum wordt gebruikt, zal aan alle patiënten worden geïntroduceerd, tenzij verboden door uitsluitingscriteria. De reden van toediening, de toedieningsdosis, de startdatum en de duur van alle medicijnen die tijdens de ziekenhuisopname voor COVID-19-therapie zijn geïntroduceerd, worden geregistreerd.
2. Therapie voor een andere achtergrondpatiëntaandoening, b.v. bloeddruk, cholesterol, enz. worden voortgezet volgens lokale richtlijnen.
3. Als de klinische toestand van de patiënt door ziekenhuisopname het gebruik van pioglitazon verhindert (voornamelijk vanwege vochtretentie), wordt de onderzoeksinterventie stopgezet en wordt gestart met distaal werkende diuretica (Aldactone 25 mg/dag) om vochtretentie om te keren.
4. Als de patiënt vanwege ruimtegebrek wordt overgeplaatst naar een andere medische instelling (bijv. overplaatsing naar het veldhospitaal), blijft de patiënt ingeschreven in de studie, krijgt hij onderzoeksinterventie en wordt hij gevolgd volgens het protocol in de andere medische instelling tot ontslag uit de andere medische instelling.

Einde studie De studie eindigt aan het einde van week 4. Patiënten worden geëvalueerd aan het einde van week 4 en aan het einde van de studie worden gegevens verzameld, waarna de studieinterventie wordt stopgezet.

Meting van naleving:

Studieinterventie zal worden toegediend aan gehospitaliseerde patiënten of patiënten in andere medische faciliteiten onder toezicht van een medisch team. Als patiënten worden ontslagen, zullen ze de therapie thuis voortzetten om de behandelingsperiode van 4 weken te voltooien. Ontslagen patiënten keren terug naar het einde van het studiebezoek in week 4, het aantal pillen zal worden uitgevoerd bij het eindbezoek van de studie om de therapietrouw van de patiënt te evalueren.

Glucosecontrole:

Als de patiënt na voltooiing van de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en bloedafname een SGLT2-remmer of metformine als antihyperglykemische therapie krijgt, wordt hiermee gestaakt om het risico op respectievelijk ketoacidose en lactaatacidose te verminderen. Sulfonylureum zal ook worden stopgezet om het risico op hypoglykemie te verminderen.

Patiënten die geen insuline gebruiken voor hun antihyperglycemische therapie, zullen worden gestart met insuline. (zie instructies onder Tabel 1). Proefpersonen die insulinetherapie krijgen, als ze basale/bolusinsuline krijgen, zal de insulinedosis worden aangepast om de glucosebehandelingsdoelen te bereiken (140-180 mg/dl, 7,8-10 mM). proefpersonen die voorgemengde insuline krijgen, worden overgeschakeld op basale/bolusinsuline zoals hieronder beschreven.

Dagelijkse bloedglucosewaarden worden elke ochtend gemeten en volgens het lokale beleid voor glucosemonitoring, afhankelijk van de behoeften van de patiënt.

Tabel 1: Instructies voor het starten van insulinetherapie

1. Stop bij opname met orale antidiabetica (sulfonylureumderivaten, repaglinide, nateglinide, metformine, SGLT2-remmers). Patiënten die DPP-4-remmers of GLP-1 RA krijgen, mogen deze middelen voortzetten volgens het oordeel van de behandelend arts.
2. Totale dagelijkse dosis insuline (TDD): 0,5 eenheden per kg lichaamsgewicht. Als de patiënt ≥ 70 jaar is en/of een serumcreatinine ≥ 176 umol/l heeft, verlaag dan insuline TDD tot 0,3 eenheden per kg lichaamsgewicht
3. Geef de helft van de totale dagelijkse dosis als insuline glargine en de helft als preprandiale insuline
4. Dien insuline glargine eenmaal daags toe, elke dag op hetzelfde tijdstip
5. Dien vóór elke maaltijd preprandiale insuline toe in drie gelijk verdeelde doses.
6. Als de patiënt niet kan eten, houd dan de preprandiale insuline vast
7. Als de patiënt GLP-1 RA krijgt als onderdeel van zijn diabetesbehandeling en u besluit de GLP-1 RA-therapie voort te zetten, houd dan de preprandiale insuline
8. Pas de dosis glargine en preprandiale insuline aan op basis van de dagelijks gemeten bloedglucosespiegels om een ​​plasmaglucoseconcentratie van 140-180 mg/dl (7,8-10 mM) te bereiken.
9. Als de klinische toestand van de patiënt opname op de IC vereist, wordt geadviseerd om de intraveneuze insuline-infusie voort te zetten volgens het protocol dat routinematig op de IC wordt gebruikt.

Andere chronische ziekten, waaronder bloeddruk, hartaandoeningen, longaandoeningen en alle andere medische aandoeningen zullen worden behandeld volgens lokale richtlijnen of lokale behandelprotocollen voor COVID-19-patiënten.

Opvolging in het ziekenhuis:

In overeenstemming met de patiëntenzorg, zullen dagelijkse medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek worden gedaan. De volgende parameters worden dagelijks gemeten:

1. Mentale status
2. Koorts
3. Ademhalingsfrequentie en gebruik van hulpspieren
4. Zuurstofverzadiging in kamerlucht of zuurstofdebiet dat nodig is om zuurstofverzadiging >95% te behouden (bij patiënten zonder mechanische beademing)
5. Hartslag en ritme
6. Bloeddruk De bloedglucosespiegels worden gemeten volgens het ziekenhuisbeleid en de insulinedosis wordt aangepast om de bloedglucosespiegels binnen het behandelingsbereik te houden (140-180 mg/dl, 7,8-10 mM).

Op dag 3, 7, 14, 21 en 28 vindt een volledig vervolgbezoek met bloedonderzoek plaats.

Alle basisbloedmonsters (panel 1 en panel 2) worden bij elk vervolgbezoek herhaald. Als de klinische toestand van de patiënt is verbeterd en de behandelende arts heeft besloten om de patiënt voor het einde van de week naar huis te ontslaan, zullen alle herhaalde bloedmonsters worden afgenomen vóór het ontslag, zelfs als het vorige bloedmonster minder dan een week duurde. Als de patiënt wordt overgeplaatst naar een andere medische instelling of ziekenhuis om de medische zorg voort te zetten, wordt de bloedafname voortgezet totdat de patiënt niet langer deel uitmaakt van het onderzoeksprotocol.

Criteria voor stopzetting van studieinterventie:

De studie-interventie wordt stopgezet als:

1. Er ontwikkelt zich een allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel
2. Ontwikkeling van longcongestie (gebaseerd op thoraxfoto's) waarvoor diuretische therapie nodig is
3. Perifeer oedeem dat diuretische therapie vereist
4. Toestemming intrekken