Un estudio para evaluar si las diferentes dosis de alteplasa ayudan a las personas con problemas respiratorios graves debido a la COVID-19 (TRISTARDS)

Experimental: Parte 1: Alteplasa en dosis bajas

0,3 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,02 mg/kg/hora durante 12 horas (a partir del día 1 y hasta el día 5), ​​más el estándar de atención (SOC) . Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,3 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, según el criterio del investigador. Los sujetos de la Parte 1 fueron asignados al azar por igual (1:1:1) en los tres brazos de la Parte 1.

Procedimiento: Estándar de cuidado

El estándar de cuidado (SOC) incluye cualquier medida de apoyo aplicada en el hospital, específicamente en una unidad de cuidados intensivos (UCI), como por ejemplo el uso de ventilación invasiva o no invasiva, máscaras de oxígeno, soporte hemodinámico, si es necesario, sedación, como así como terapias médicas comúnmente utilizadas en pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o sus complicaciones. El SOC debe incluir el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y debe estar en línea con las pautas actuales para el tratamiento del SDRA.

Droga: Alteplasa dosis baja

0,3 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,02 mg/kg/hora durante 12 horas (comenzando el día 1 y hasta el día 5). Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,3 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, según el criterio del investigador.

Experimental: Parte 1: dosis alta de alteplasa

0,6 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,04 mg/kg/hora durante 12 horas (a partir del día 1 y hasta el día 5), ​​más el estándar de atención (SOC) . Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,6 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, a criterio del investigador. Los sujetos de la Parte 1 fueron asignados al azar por igual (1:1:1) en los tres brazos de la Parte 1.

Procedimiento: Estándar de cuidado

El estándar de cuidado (SOC) incluye cualquier medida de apoyo aplicada en el hospital, específicamente en una unidad de cuidados intensivos (UCI), como por ejemplo el uso de ventilación invasiva o no invasiva, máscaras de oxígeno, soporte hemodinámico, si es necesario, sedación, como así como terapias médicas comúnmente utilizadas en pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o sus complicaciones. El SOC debe incluir el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y debe estar en línea con las pautas actuales para el tratamiento del SDRA.

Droga: Alteplasa dosis alta

0,6 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,04 mg/kg/hora durante 12 horas (comenzando el día 1 y hasta el día 5). Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,6 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, a criterio del investigador.

Otro: Parte 1: Estándar de atención

El estándar de atención incluyó el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y estuvo en línea con las pautas actuales para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los sujetos de la Parte 1 fueron asignados al azar por igual (1:1:1) en los tres brazos de la Parte 1.

Procedimiento: Estándar de cuidado

El estándar de cuidado (SOC) incluye cualquier medida de apoyo aplicada en el hospital, específicamente en una unidad de cuidados intensivos (UCI), como por ejemplo el uso de ventilación invasiva o no invasiva, máscaras de oxígeno, soporte hemodinámico, si es necesario, sedación, como así como terapias médicas comúnmente utilizadas en pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o sus complicaciones. El SOC debe incluir el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y debe estar en línea con las pautas actuales para el tratamiento del SDRA.

Experimental: Parte 2: Alteplasa en dosis altas: pacientes con ventilación mecánica no invasiva (VNI)

0,6 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,04 mg/kg/hora durante 12 horas (a partir del día 1 y hasta el día 5), ​​más el estándar de atención (SOC) . Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,6 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, a criterio del investigador. Los pacientes con ventilación mecánica no invasiva (VNI) son aquellos con un valor inicial de 6 en la Escala de Progresión Clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los sujetos de la parte 2 fueron asignados al azar 2 (Alteplasa) a 1 (SOC).

Procedimiento: Estándar de cuidado

El estándar de cuidado (SOC) incluye cualquier medida de apoyo aplicada en el hospital, específicamente en una unidad de cuidados intensivos (UCI), como por ejemplo el uso de ventilación invasiva o no invasiva, máscaras de oxígeno, soporte hemodinámico, si es necesario, sedación, como así como terapias médicas comúnmente utilizadas en pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o sus complicaciones. El SOC debe incluir el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y debe estar en línea con las pautas actuales para el tratamiento del SDRA.

Droga: Alteplasa dosis alta

0,6 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,04 mg/kg/hora durante 12 horas (comenzando el día 1 y hasta el día 5). Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,6 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, a criterio del investigador.

Otro: Parte 2: Estándar de atención: pacientes con ventilación mecánica no invasiva (VNI)

El estándar de atención incluyó el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y estuvo en línea con las pautas actuales para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los pacientes con ventilación mecánica no invasiva (VNI) son aquellos con un valor inicial de 6 en la Escala de Progresión Clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los sujetos de la parte 2 fueron asignados al azar 2 (Alteplasa) a 1 (SOC).

Procedimiento: Estándar de cuidado

El estándar de cuidado (SOC) incluye cualquier medida de apoyo aplicada en el hospital, específicamente en una unidad de cuidados intensivos (UCI), como por ejemplo el uso de ventilación invasiva o no invasiva, máscaras de oxígeno, soporte hemodinámico, si es necesario, sedación, como así como terapias médicas comúnmente utilizadas en pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o sus complicaciones. El SOC debe incluir el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y debe estar en línea con las pautas actuales para el tratamiento del SDRA.

Experimental: Parte 2: Alteplasa en dosis altas: pacientes con ventilación mecánica invasiva (VMI)

0,6 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,04 mg/kg/hora durante 12 horas (a partir del día 1 y hasta el día 5), ​​más el estándar de atención (SOC) . Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,6 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, a criterio del investigador. Los pacientes con ventilación mecánica invasiva (VMI) son aquellos con un valor inicial de la Escala de progresión clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 7, 8 o 9. Los sujetos de la parte 2 fueron aleatorizados 2 (Alteplasa) a 1 (SOC).

Procedimiento: Estándar de cuidado

El estándar de cuidado (SOC) incluye cualquier medida de apoyo aplicada en el hospital, específicamente en una unidad de cuidados intensivos (UCI), como por ejemplo el uso de ventilación invasiva o no invasiva, máscaras de oxígeno, soporte hemodinámico, si es necesario, sedación, como así como terapias médicas comúnmente utilizadas en pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o sus complicaciones. El SOC debe incluir el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y debe estar en línea con las pautas actuales para el tratamiento del SDRA.

Droga: Alteplasa dosis alta

0,6 miligramos/kilogramo (mg/kg) durante 2 horas (día 1), seguido inmediatamente de una infusión diaria de 0,04 mg/kg/hora durante 12 horas (comenzando el día 1 y hasta el día 5). Se podría administrar una infusión adicional opcional de 0,6 mg/kg durante 2 horas una vez en los días 2 a 5 en caso de empeoramiento clínico, a criterio del investigador.

Otro: Parte 2: Estándar de atención: pacientes con ventilación mecánica invasiva (VMI)

El estándar de atención incluyó el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y estuvo en línea con las pautas actuales para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los pacientes con ventilación mecánica invasiva (VMI) son aquellos con un valor inicial de la Escala de progresión clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 7, 8 o 9. Los sujetos de la parte 2 fueron aleatorizados 2 (Alteplasa) a 1 (SOC).

Procedimiento: Estándar de cuidado

El estándar de cuidado (SOC) incluye cualquier medida de apoyo aplicada en el hospital, específicamente en una unidad de cuidados intensivos (UCI), como por ejemplo el uso de ventilación invasiva o no invasiva, máscaras de oxígeno, soporte hemodinámico, si es necesario, sedación, como así como terapias médicas comúnmente utilizadas en pacientes que padecen síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o sus complicaciones. El SOC debe incluir el mejor régimen de tratamiento posible establecido localmente y debe estar en línea con las pautas actuales para el tratamiento del SDRA.

Tiempo hasta la mejoría clínica o el alta hospitalaria hasta el día 28

Desde la aleatorización hasta una mejora de 2 puntos en la Escala de Progresión Clínica de 11 puntos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (de 0 a 10, una puntuación baja indica un mejor resultado) o el alta del hospital, lo que ocurra primero. Escala completa:

0=No infectado; no se detectó ARN viral

1. Asintomático; ARN viral detectado
2. Sintomático; independiente
3. Sintomático; asistencia necesaria
4. Hospitalizado; sin oxigenoterapia
5. Hospitalizado; oxígeno mediante mascarilla o puntas nasales
6. Hospitalizado; oxígeno por VNI o flujo alto
7. Intubación y ventilación mecánica, PaO2/FiO2=150 o SpO2/FiO2=200
8. Ventilación mecánica PaO2/FiO2<150 (SpO2/FiO2<200) o vasopresores
9. Ventilación mecánica PaO2/FiO2<150 y vasopresores, diálisis o ECMO
10. Muerto

Los pacientes que no alcanzaron el criterio de valoración fueron censurados el día 28 si murieron antes del día 28. Los pacientes que recibieron terapia de rescate sin haber alcanzado primero el criterio de valoración fueron censurados el día del rescate (estimación hipotética).

Número de sujetos con eventos hemorrágicos importantes (MBE) el día 6

Número de sujetos con eventos hemorrágicos mayores (MBE). Eventos hemorrágicos mayores (MBE) según la definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia [ISTH] hasta el día 6. Definición de sangrado mayor:

•Sangrado sintomático en un área u órgano crítico, como intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular o pericárdico, o intramuscular con síndrome compartimental,

y/o

•Sangrado asociado con una reducción de la hemoglobina de al menos 2 gramos/decilitro (1,24 milimoles/litro), o que conduce a una transfusión de dos o más unidades de sangre o concentrados de células

y/o

•Sangrado mortal

Mortalidad por todas las causas en el día 28

Mortalidad por todas las causas el día 28. Si se desconoce si el paciente estaba muerto al final del día 28, se asumirá que el paciente no murió hasta el día 28, independientemente del motivo. Este criterio de valoración desfavorable se cumple si:

• el último estado conocido del paciente es 10 en la escala de progresión clínica de la OMS al final del día 28, o
• el estado vital muere dentro de los 28 días

Número de días sin ventilador el día 28

Número de días sin ventilador (VFD) desde el inicio del tratamiento hasta el día 28. 'Ventilador' se define como 'respiración asistida' pero se refiere a ventilación mecánica invasiva. El número de VFD comienza cuando el paciente tiene un valor "duradero" en la escala de progresión clínica de la OMS de ≤ 6 y finaliza el día 28. Un valor duradero de ≤ 6 significa que el valor no puede exceder 6 en un momento posterior. Si el paciente es liberado del ventilador el día x, entonces el número de VFD es 28-x. Si un paciente ha retirado su consentimiento antes del día 28, le faltará un valor para VFD. En cualquier caso, si el estado del paciente el día 28 es muerte, según lo determinado en la página de estado vital, entonces VFD = 0.

Número de sujetos con mejora en la puntuación de la evaluación de insuficiencia orgánica (SOFA) secuencial (relacionada con la sepsis) en ≥2 puntos el día 6

Número de sujetos con una mejora de ≥2 puntos en la puntuación de la Evaluación de insuficiencia orgánica secuencial (relacionada con la sepsis) (SOFA) desde el inicio hasta el final del día 6. La Evaluación Secuencial de Insuficiencia Orgánica (SOFA) puntúa seis variables: respiratoria, coagulación, hepática, cardiovascular, sistema nervioso central y renal. Cada variable recibe una puntuación de 0 (mejor resultado) a 4 (peor resultado), con una puntuación total calculada como la suma de las seis variables que van de 0 (mejor resultado) a 24 (peor resultado).

Cambio promedio diario en la relación PaO2/FiO2 desde el inicio hasta el día 6

Cambio del índice PaO2/FiO2 promedio diario (o índice PaO2/FiO2 inferido a partir de SpO2) desde el inicio hasta el día 6. Esta evaluación se midió aproximadamente 3 veces al día. Todos los valores disponibles en cada uno de estos días, independientemente de la posición del paciente cuando se midieron, se promediaron para determinar la relación PaO2/FiO2 promedio diaria para ese paciente. Cuanto mayor sea el valor, mejor será el estado de salud del paciente. Si el paciente todavía estaba en el hospital durante el día 6, entonces se utilizó el valor promedio diario del día 6, si estaba disponible. Si el paciente fue dado de alta del hospital antes del día 6, entonces se utilizó el promedio diario en el momento del alta hospitalaria como sustituto para el día 6, si estaba disponible. Si el paciente falleció antes del día 6 entonces no hubo imputación pero la muerte fue manejada como falla en la determinación de la diferencia en las medianas y el IC del 95%. En base a esto, se calculó el cambio desde el inicio para cada paciente.

Número de días sin oxígeno hasta el día 28

Número de días sin oxígeno (OFD) hasta el día 28. Libre de oxígeno se define como libre de asistencia de oxígeno. El número de días sin oxígeno comienza cuando el paciente tiene un valor "duradero" en la escala de progresión clínica de la OMS de ≤ 4 y finaliza el día 28. Un valor duradero de ≤ 4 significa que el valor no puede exceder 4 en un momento posterior. Si al paciente se le libera oxígeno el día x, entonces el número de OFD es 28-x. Si un paciente ha retirado su consentimiento antes del día 28, le faltará un valor para OFD. En cualquier caso, si el estado del paciente el día 28 es muerte, según lo determinado en la página de estado vital, entonces OFD=0.

Duración de la estancia hospitalaria hasta el día 28

La duración de la estancia hospitalaria hasta el día 28 se determinó en función de la fecha del primer alta hospitalaria o del alta a otro centro de atención. Si el paciente falleció dentro del primer período de 28 días, la duración de la estancia hospitalaria fue de 28.

Peor cambio en la relación PaO2/FiO2 desde el inicio hasta el día 6

El peor cambio en la relación PaO2/FiO2 (o relación PaO2/FiO2 inferida a partir de SpO2) desde el inicio hasta el día 6. Se planeó medir esta evaluación en cada uno de los días 0 a 6, pero solo mientras los pacientes aún estaban en el hospital. Se utilizará la peor medición diaria (la más baja) y cuanto mayor sea el valor, mejor será el estado de salud del paciente.

• Si el paciente todavía estaba en el hospital durante el día 6, se utilizó el valor del día 6.
• Si el paciente fue dado de alta del hospital antes del día 6, se utilizó el valor en el momento del alta hospitalaria.
• Si el paciente murió antes del día 6, entonces se utilizó el último valor antes de la muerte.
• Si faltaba el valor del día 6 pero estaba disponible el valor del día 5, se utilizó el valor del día 5
• Si faltaba el valor del día 6, no había ningún valor del día 5 disponible, pero sí el día 7, entonces se utilizó el valor del día 7
• De lo contrario, el valor se estableció como faltante para ese paciente. En base a esto, se calculó y utilizó para el análisis el cambio desde el inicio para cada paciente.

Número de sujetos con fracaso del tratamiento el día 28

El fracaso del tratamiento se define como mortalidad por todas las causas o ventilación mecánica el día 28.