Une étude pour tester si différentes doses d'Alteplase aident les personnes souffrant de graves problèmes respiratoires à cause du COVID-19 (TRISTARDS)

Expérimental: Partie 1 : Alteplase faible dose

0,3 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,02 mg/kg/heure pendant 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5), plus norme de soins (SOC) . Une perfusion supplémentaire facultative de 0,3 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur. Les sujets de la partie 1 ont été randomisés de manière égale (1:1:1) dans les trois bras de la partie 1.

Procédure: Norme de soins

La norme de soins (SOC) comprend toutes les mesures de soutien appliquées à l'hôpital, en particulier dans une unité de soins intensifs (USI), comme par exemple l'utilisation d'une ventilation non invasive ou invasive, de masques à oxygène, d'un soutien hémodynamique, si nécessaire, d'une sédation, comme ainsi que les thérapies médicales couramment utilisées chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou de ses complications. Le SOC doit inclure le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et doit être conforme aux directives actuelles pour le traitement du SDRA.

Médicament: Altéplase faible dose

0,3 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,02 mg/kg/heure sur 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5). Une perfusion supplémentaire facultative de 0,3 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur.

Expérimental: Partie 1 : Alteplase à haute dose

0,6 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,04 mg/kg/heure sur 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5), plus norme de soins (SOC) . Une perfusion supplémentaire facultative de 0,6 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur. Les sujets de la partie 1 ont été randomisés de manière égale (1:1:1) dans les trois bras de la partie 1.

Procédure: Norme de soins

La norme de soins (SOC) comprend toutes les mesures de soutien appliquées à l'hôpital, en particulier dans une unité de soins intensifs (USI), comme par exemple l'utilisation d'une ventilation non invasive ou invasive, de masques à oxygène, d'un soutien hémodynamique, si nécessaire, d'une sédation, comme ainsi que les thérapies médicales couramment utilisées chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou de ses complications. Le SOC doit inclure le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et doit être conforme aux directives actuelles pour le traitement du SDRA.

Médicament: Altéplase haute dose

0,6 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,04 mg/kg/heure sur 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5). Une perfusion supplémentaire facultative de 0,6 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur.

Autre: Partie 1 : Norme de soins

Les normes de soins comprenaient le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et étaient conformes aux directives actuelles pour le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les sujets de la partie 1 ont été randomisés de manière égale (1:1:1) dans les trois bras de la partie 1.

Procédure: Norme de soins

La norme de soins (SOC) comprend toutes les mesures de soutien appliquées à l'hôpital, en particulier dans une unité de soins intensifs (USI), comme par exemple l'utilisation d'une ventilation non invasive ou invasive, de masques à oxygène, d'un soutien hémodynamique, si nécessaire, d'une sédation, comme ainsi que les thérapies médicales couramment utilisées chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou de ses complications. Le SOC doit inclure le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et doit être conforme aux directives actuelles pour le traitement du SDRA.

Expérimental: Partie 2 : Alteplase à haute dose - patients sous ventilation mécanique non invasive (VNI)

0,6 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,04 mg/kg/heure sur 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5), plus norme de soins (SOC) . Une perfusion supplémentaire facultative de 0,6 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur. Les patients sous ventilation mécanique non invasive (VNI) sont ceux dont la valeur de base de l'échelle de progression clinique de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est de 6. Les sujets de la partie 2 ont été randomisés 2 (Alteplase) contre 1 (SOC).

Procédure: Norme de soins

La norme de soins (SOC) comprend toutes les mesures de soutien appliquées à l'hôpital, en particulier dans une unité de soins intensifs (USI), comme par exemple l'utilisation d'une ventilation non invasive ou invasive, de masques à oxygène, d'un soutien hémodynamique, si nécessaire, d'une sédation, comme ainsi que les thérapies médicales couramment utilisées chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou de ses complications. Le SOC doit inclure le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et doit être conforme aux directives actuelles pour le traitement du SDRA.

Médicament: Altéplase haute dose

0,6 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,04 mg/kg/heure sur 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5). Une perfusion supplémentaire facultative de 0,6 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur.

Autre: Partie 2 : Norme de soins – patients sous ventilation mécanique non invasive (VNI)

Les normes de soins comprenaient le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et étaient conformes aux directives actuelles pour le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les patients sous ventilation mécanique non invasive (VNI) sont ceux dont la valeur de base de l'échelle de progression clinique de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est de 6. Les sujets de la partie 2 ont été randomisés 2 (Alteplase) contre 1 (SOC).

Procédure: Norme de soins

La norme de soins (SOC) comprend toutes les mesures de soutien appliquées à l'hôpital, en particulier dans une unité de soins intensifs (USI), comme par exemple l'utilisation d'une ventilation non invasive ou invasive, de masques à oxygène, d'un soutien hémodynamique, si nécessaire, d'une sédation, comme ainsi que les thérapies médicales couramment utilisées chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou de ses complications. Le SOC doit inclure le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et doit être conforme aux directives actuelles pour le traitement du SDRA.

Expérimental: Partie 2 : Alteplase à haute dose - patients sous ventilation mécanique invasive (IMV)

0,6 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,04 mg/kg/heure sur 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5), plus norme de soins (SOC) . Une perfusion supplémentaire facultative de 0,6 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur. Les patients soumis à une ventilation mécanique invasive (IMV) sont ceux dont la valeur de base de l'échelle de progression clinique de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est de 7, 8 ou 9. Les sujets de la partie 2 ont été randomisés de 2 (Alteplase) à 1 (SOC).

Procédure: Norme de soins

La norme de soins (SOC) comprend toutes les mesures de soutien appliquées à l'hôpital, en particulier dans une unité de soins intensifs (USI), comme par exemple l'utilisation d'une ventilation non invasive ou invasive, de masques à oxygène, d'un soutien hémodynamique, si nécessaire, d'une sédation, comme ainsi que les thérapies médicales couramment utilisées chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou de ses complications. Le SOC doit inclure le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et doit être conforme aux directives actuelles pour le traitement du SDRA.

Médicament: Altéplase haute dose

0,6 milligramme/kilogramme (mg/kg) sur 2 heures (jour 1) immédiatement suivi d'une perfusion quotidienne de 0,04 mg/kg/heure sur 12 heures (à partir du jour 1 et jusqu'au jour 5). Une perfusion supplémentaire facultative de 0,6 mg/kg sur 2 heures pourrait être administrée une fois les jours 2 à 5 en cas d'aggravation clinique, selon le jugement de l'investigateur.

Autre: Partie 2 : Norme de soins – patients soumis à une ventilation mécanique invasive (IMV)

Les normes de soins comprenaient le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et étaient conformes aux directives actuelles pour le traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les patients soumis à une ventilation mécanique invasive (IMV) sont ceux dont la valeur de base de l'échelle de progression clinique de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est de 7, 8 ou 9. Les sujets de la partie 2 ont été randomisés de 2 (Alteplase) à 1 (SOC).

Procédure: Norme de soins

La norme de soins (SOC) comprend toutes les mesures de soutien appliquées à l'hôpital, en particulier dans une unité de soins intensifs (USI), comme par exemple l'utilisation d'une ventilation non invasive ou invasive, de masques à oxygène, d'un soutien hémodynamique, si nécessaire, d'une sédation, comme ainsi que les thérapies médicales couramment utilisées chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou de ses complications. Le SOC doit inclure le meilleur schéma thérapeutique possible établi localement et doit être conforme aux directives actuelles pour le traitement du SDRA.

Délai d'amélioration clinique ou de sortie de l'hôpital jusqu'au jour 28

De la randomisation à une amélioration de 2 points sur l'échelle de progression clinique de 11 points de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (de 0 à 10, un score faible indique un meilleur résultat) ou à la sortie de l'hôpital, selon la première éventualité. Grandeur nature:

0=Non infecté ; aucun ARN viral détecté

1. Asymptomatique ; ARN viral détecté
2. Symptomatique; indépendant
3. Symptomatique; aide nécessaire
4. Hospitalisé; pas d'oxygénothérapie
5. Hospitalisé; oxygène par masque ou pinces nasales
6. Hospitalisé; oxygène par VNI ou haut débit
7. Intubation et ventilation mécanique, PaO2/FiO2=150 ou SpO2/FiO2=200
8. Ventilation mécanique PaO2/FiO2<150 (SpO2/FiO2<200) ou vasopresseurs
9. Ventilation mécanique PaO2/FiO2<150 et vasopresseurs, dialyse ou ECMO
10. Mort

Les patients qui n'ont pas atteint le critère d'évaluation ont été censurés au jour 28 s'ils sont décédés avant le jour 28. Les patients recevant une thérapie de sauvetage sans avoir atteint au préalable le critère d'évaluation ont été censurés le jour du sauvetage (estimation hypothétique).

Nombre de sujets présentant des événements hémorragiques majeurs (MBE) au jour 6

Nombre de sujets présentant des événements hémorragiques majeurs (MBE). Événements hémorragiques majeurs (EMB) selon la définition de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH] jusqu'au jour 6. Définition d'un saignement majeur :

•Saignement symptomatique dans une zone ou un organe critique, tel qu'intracrânien, intraspinal, intraoculaire, rétropéritonéal, intra-articulaire ou péricardique, ou intramusculaire avec syndrome des loges,

et/ou

• Saignement associé à une réduction du taux d'hémoglobine d'au moins 2 grammes/décilitre (1,24 millimole/litre), ou conduisant à une transfusion de deux ou plusieurs unités de sang ou d'hématocytes.

et/ou

• Saignement mortel

Mortalité toutes causes confondues au jour 28

Mortalité toutes causes confondues au jour 28. Si l'on ne sait pas si le patient était décédé à la fin du jour 28, on supposera alors que le patient n'est pas décédé jusqu'au jour 28, quelle qu'en soit la raison. Ce critère défavorable est atteint si :

• le dernier statut connu du patient est de 10 sur l'échelle de progression clinique de l'OMS à la fin du jour 28, ou
• le statut vital est mort dans les 28 jours

Nombre de jours sans ventilateur au jour 28

Nombre de jours sans ventilateur (VFD) depuis le début du traitement jusqu'au jour 28. « Ventilateur » est défini comme « respiration assistée », mais il fait référence à une ventilation mécanique invasive. Le nombre de VFD commence à partir du moment où le patient a une valeur « durable » sur l'échelle de progression clinique de l'OMS ≤ 6 et se termine au jour 28. Une valeur durable ≤ 6 signifie que la valeur ne peut pas dépasser 6 à un moment ultérieur. Si le patient est libéré du ventilateur le jour x, le nombre de VFD est de 28-x. Si un patient a retiré son consentement avant le 28e jour, il lui manquera une valeur pour VFD. Dans tous les cas, si l'état du patient au jour 28 est le décès, tel que déterminé à partir de la page d'état vital, alors le VFD = 0.

Nombre de sujets présentant une amélioration du score d'évaluation séquentielle des défaillances organiques (liées au sepsis) (SOFA) de ≥ 2 points au jour 6

Nombre de sujets présentant une amélioration du score d'évaluation séquentielle des défaillances organiques (liées à la septicémie) (SOFA) de ≥ 2 points entre le départ et la fin du jour 6. L'évaluation séquentielle des défaillances organiques (SOFA) évalue six variables : respiratoire, coagulation, foie, cardiovasculaire, système nerveux central et rénal. Chaque variable est notée de 0 (meilleur résultat) à 4 (pire résultat) avec un score total calculé comme la somme des six variables allant de 0 (meilleur résultat) à 24 (pire résultat).

Changement quotidien moyen du rapport PaO2/FiO2 entre la ligne de base et le jour 6

Le rapport PaO2/FiO2 moyen quotidien (ou le rapport PaO2/FiO2 déduit de la SpO2) change entre la ligne de base et le jour 6. Cette évaluation a été mesurée environ 3 fois par jour. Toutes les valeurs disponibles pour chacun de ces jours, quelle que soit la position du patient lors de la mesure, ont été moyennées afin de déterminer le rapport PaO2/FiO2 moyen quotidien pour ce patient. Plus la valeur est élevée, meilleur est l’état de santé du patient. Si le patient était toujours à l'hôpital au jour 6, la valeur moyenne quotidienne du jour 6 était utilisée, si elle était disponible. Si le patient sortait de l'hôpital avant le sixième jour, la moyenne quotidienne au moment de la sortie de l'hôpital était utilisée comme substitut pour le jour 6, si elle était disponible. Si le patient est décédé avant le sixième jour, il n'y a pas eu d'imputation mais le décès a été traité comme un échec dans la détermination de la différence entre les médianes et l'IC à 95 %. Sur cette base, le changement par rapport à la ligne de base pour chaque patient a été calculé.

Nombre de jours sans oxygène jusqu'au jour 28

Nombre de jours sans oxygène (OFD) jusqu'au jour 28. Sans oxygène est défini comme sans assistance par un support en oxygène. Le nombre de jours sans oxygène commence à partir du moment où le patient a une valeur « durable » sur l'échelle de progression clinique de l'OMS ≤ 4 et se termine au jour 28. Une valeur durable ≤ 4 signifie que la valeur ne peut pas dépasser 4 à un moment ultérieur. Si le patient est libéré de l'oxygène le jour x, le nombre d'OFD est de 28-x. Si un patient a retiré son consentement avant le 28e jour, il aura alors une valeur manquante pour l'OFD. Dans tous les cas, si l'état du patient au jour 28 est le décès, tel que déterminé à partir de la page d'état vital, alors l'OFD = 0.

Durée du séjour à l'hôpital jusqu'au jour 28

La durée du séjour à l'hôpital jusqu'au 28e jour a été déterminée en fonction de la première date de sortie de l'hôpital ou de la sortie vers un autre établissement de soins. Si le patient décède dans les 28 premiers jours, la durée du séjour à l’hôpital est de 28 jours.

Pire changement du rapport PaO2/FiO2 entre la ligne de base et le jour 6

Le pire rapport PaO2/FiO2 (ou le rapport PaO2/FiO2 déduit de la SpO2) change entre la ligne de base et le jour 6. Cette évaluation devait être mesurée à chacun des jours 0 à 6, mais uniquement pendant que les patients étaient encore hospitalisés. La mesure quotidienne la plus mauvaise (la plus basse) sera utilisée et plus la valeur est élevée, meilleur est l'état de santé du patient.

• Si le patient était toujours à l'hôpital au jour 6, la valeur du jour 6 a été utilisée.
• Si le patient est sorti de l'hôpital avant le sixième jour, la valeur au moment de la sortie de l'hôpital a été utilisée.
• Si le patient est décédé avant le sixième jour, la dernière valeur avant le décès a été utilisée.
• Si la valeur du jour 6 était manquante mais que la valeur du jour 5 était disponible, la valeur du jour 5 a été utilisée
• Si la valeur du jour 6 était manquante, aucune valeur du jour 5 disponible, mais le jour 7 disponible, alors la valeur du jour 7 a été utilisée
• Sinon, la valeur a été définie comme manquante pour ce patient. Sur cette base, le changement par rapport à la ligne de base pour chaque patient a été calculé et utilisé pour l'analyse.

Nombre de sujets en échec thérapeutique au jour 28

Échec du traitement défini comme une mortalité toutes causes confondues ou une ventilation mécanique au jour 28.