Een studie om te testen of verschillende doses Alteplase mensen helpen met ernstige ademhalingsproblemen vanwege COVID-19 (TRISTARDS)

Experimenteel: Deel 1: Alteplase lage dosis

0,3 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,02 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5), plus standaardzorg (SOC) . Volgens het oordeel van de onderzoeker kan één optionele extra infusie van 0,3 mg/kg gedurende 2 uur eenmaal op dag 2 tot en met 5 worden gegeven in geval van klinische verslechtering. De proefpersonen uit Deel 1 werden gelijkelijk (1:1:1) gerandomiseerd over de drie armen uit Deel 1.

Procedure: Zorgstandaard

Standard of Care (SOC) omvat alle ondersteunende maatregelen die in het ziekenhuis worden toegepast, met name op een intensive care-afdeling (ICU), zoals bijvoorbeeld het gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing, zuurstofmaskers, hemodynamische ondersteuning, indien nodig, sedatie, als evenals medische therapieën die vaak worden gebruikt bij patiënten die lijden aan het acute respiratory distress syndrome (ARDS) of de complicaties ervan. De SOC moet het best mogelijke behandelingsregime bevatten dat lokaal is vastgesteld en moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor ARDS-behandeling.

Geneesmiddel: Alteplase lage dosis

0,3 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,02 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5). Volgens het oordeel van de onderzoeker kan één optionele extra infusie van 0,3 mg/kg gedurende 2 uur eenmaal op dag 2 tot en met 5 worden gegeven in geval van klinische verslechtering.

Experimenteel: Deel 1: Alteplase hoge dosis

0,6 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,04 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5), plus standaardzorg (SOC) . Volgens het oordeel van de onderzoeker kan in geval van klinische verslechtering eenmaal één optionele extra infusie van 0,6 mg/kg gedurende 2 uur worden gegeven op dag 2 tot en met 5. De proefpersonen uit Deel 1 werden gelijkelijk (1:1:1) gerandomiseerd over de drie armen uit Deel 1.

Procedure: Zorgstandaard

Standard of Care (SOC) omvat alle ondersteunende maatregelen die in het ziekenhuis worden toegepast, met name op een intensive care-afdeling (ICU), zoals bijvoorbeeld het gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing, zuurstofmaskers, hemodynamische ondersteuning, indien nodig, sedatie, als evenals medische therapieën die vaak worden gebruikt bij patiënten die lijden aan het acute respiratory distress syndrome (ARDS) of de complicaties ervan. De SOC moet het best mogelijke behandelingsregime bevatten dat lokaal is vastgesteld en moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor ARDS-behandeling.

Geneesmiddel: Alteplase hoge dosis

0,6 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,04 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5). Volgens het oordeel van de onderzoeker kan in geval van klinische verslechtering eenmaal één optionele extra infusie van 0,6 mg/kg gedurende 2 uur worden gegeven op dag 2 tot en met 5.

Ander: Deel 1: Zorgstandaard

De zorgstandaard omvatte het best mogelijke behandelingsregime dat lokaal werd vastgesteld en was in lijn met de huidige richtlijnen voor de behandeling van Acute Respiratory Distress Syndrome. De proefpersonen uit Deel 1 werden gelijkelijk (1:1:1) gerandomiseerd over de drie armen uit Deel 1.

Procedure: Zorgstandaard

Standard of Care (SOC) omvat alle ondersteunende maatregelen die in het ziekenhuis worden toegepast, met name op een intensive care-afdeling (ICU), zoals bijvoorbeeld het gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing, zuurstofmaskers, hemodynamische ondersteuning, indien nodig, sedatie, als evenals medische therapieën die vaak worden gebruikt bij patiënten die lijden aan het acute respiratory distress syndrome (ARDS) of de complicaties ervan. De SOC moet het best mogelijke behandelingsregime bevatten dat lokaal is vastgesteld en moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor ARDS-behandeling.

Experimenteel: Deel 2: Alteplase hoge dosis - niet-invasieve mechanische ventilatie (NIV) patiënten

0,6 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,04 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5), plus standaardzorg (SOC) . Volgens het oordeel van de onderzoeker kan in geval van klinische verslechtering eenmaal één optionele extra infusie van 0,6 mg/kg gedurende 2 uur worden gegeven op dag 2 tot en met 5. Patiënten met niet-invasieve mechanische beademing (NIV) zijn patiënten met een klinische progressieschaalwaarde van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) op baseline van 6. Proefpersonen uit deel 2 werden gerandomiseerd van 2 (Alteplase) naar 1 (SOC).

Procedure: Zorgstandaard

Standard of Care (SOC) omvat alle ondersteunende maatregelen die in het ziekenhuis worden toegepast, met name op een intensive care-afdeling (ICU), zoals bijvoorbeeld het gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing, zuurstofmaskers, hemodynamische ondersteuning, indien nodig, sedatie, als evenals medische therapieën die vaak worden gebruikt bij patiënten die lijden aan het acute respiratory distress syndrome (ARDS) of de complicaties ervan. De SOC moet het best mogelijke behandelingsregime bevatten dat lokaal is vastgesteld en moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor ARDS-behandeling.

Geneesmiddel: Alteplase hoge dosis

0,6 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,04 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5). Volgens het oordeel van de onderzoeker kan in geval van klinische verslechtering eenmaal één optionele extra infusie van 0,6 mg/kg gedurende 2 uur worden gegeven op dag 2 tot en met 5.

Ander: Deel 2: Zorgstandaard - patiënten met niet-invasieve mechanische beademing (NIV).

De zorgstandaard omvatte het best mogelijke behandelingsregime dat lokaal werd vastgesteld en was in lijn met de huidige richtlijnen voor de behandeling van Acute Respiratory Distress Syndrome. Patiënten met niet-invasieve mechanische beademing (NIV) zijn patiënten met een klinische progressieschaalwaarde van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) op baseline van 6. Proefpersonen uit deel 2 werden gerandomiseerd van 2 (Alteplase) naar 1 (SOC).

Procedure: Zorgstandaard

Standard of Care (SOC) omvat alle ondersteunende maatregelen die in het ziekenhuis worden toegepast, met name op een intensive care-afdeling (ICU), zoals bijvoorbeeld het gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing, zuurstofmaskers, hemodynamische ondersteuning, indien nodig, sedatie, als evenals medische therapieën die vaak worden gebruikt bij patiënten die lijden aan het acute respiratory distress syndrome (ARDS) of de complicaties ervan. De SOC moet het best mogelijke behandelingsregime bevatten dat lokaal is vastgesteld en moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor ARDS-behandeling.

Experimenteel: Deel 2: Alteplase hoge dosis - patiënten met invasieve mechanische ventilatie (IMV).

0,6 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,04 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5), plus standaardzorg (SOC) . Volgens het oordeel van de onderzoeker kan in geval van klinische verslechtering eenmaal één optionele extra infusie van 0,6 mg/kg gedurende 2 uur worden gegeven op dag 2 tot en met 5. Patiënten met invasieve mechanische ventilatie (IMV) zijn patiënten met een klinische progressieschaalwaarde van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) bij baseline van 7, 8 of 9. Deel 2-patiënten werden gerandomiseerd van 2 (Alteplase) naar 1 (SOC).

Procedure: Zorgstandaard

Standard of Care (SOC) omvat alle ondersteunende maatregelen die in het ziekenhuis worden toegepast, met name op een intensive care-afdeling (ICU), zoals bijvoorbeeld het gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing, zuurstofmaskers, hemodynamische ondersteuning, indien nodig, sedatie, als evenals medische therapieën die vaak worden gebruikt bij patiënten die lijden aan het acute respiratory distress syndrome (ARDS) of de complicaties ervan. De SOC moet het best mogelijke behandelingsregime bevatten dat lokaal is vastgesteld en moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor ARDS-behandeling.

Geneesmiddel: Alteplase hoge dosis

0,6 milligram/kilogram (mg/kg) gedurende 2 uur (dag 1), onmiddellijk gevolgd door een dagelijkse infusie van 0,04 mg/kg/uur gedurende 12 uur (vanaf dag 1 tot en met dag 5). Volgens het oordeel van de onderzoeker kan in geval van klinische verslechtering eenmaal één optionele extra infusie van 0,6 mg/kg gedurende 2 uur worden gegeven op dag 2 tot en met 5.

Ander: Deel 2: Zorgstandaard - patiënten met invasieve mechanische beademing (IMV).

De zorgstandaard omvatte het best mogelijke behandelingsregime dat lokaal werd vastgesteld en was in lijn met de huidige richtlijnen voor de behandeling van Acute Respiratory Distress Syndrome. Patiënten met invasieve mechanische ventilatie (IMV) zijn patiënten met een klinische progressieschaalwaarde van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) bij baseline van 7, 8 of 9. Deel 2-patiënten werden gerandomiseerd van 2 (Alteplase) naar 1 (SOC).

Procedure: Zorgstandaard

Standard of Care (SOC) omvat alle ondersteunende maatregelen die in het ziekenhuis worden toegepast, met name op een intensive care-afdeling (ICU), zoals bijvoorbeeld het gebruik van niet-invasieve of invasieve beademing, zuurstofmaskers, hemodynamische ondersteuning, indien nodig, sedatie, als evenals medische therapieën die vaak worden gebruikt bij patiënten die lijden aan het acute respiratory distress syndrome (ARDS) of de complicaties ervan. De SOC moet het best mogelijke behandelingsregime bevatten dat lokaal is vastgesteld en moet in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen voor ARDS-behandeling.

Tijd tot klinische verbetering of ontslag uit het ziekenhuis tot dag 28

Van randomisatie tot een verbetering van 2 punten op de 11-punts klinische progressieschaal van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (van 0 tot 10, een lage score duidt op een beter resultaat) of ontslag uit het ziekenhuis, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Volledige schaal:

0=Niet geïnfecteerd; geen viraal RNA gedetecteerd

1. Asymptomatisch; viraal RNA gedetecteerd
2. Symptomatisch; onafhankelijk
3. Symptomatisch; hulp nodig
4. Opgenomen in het ziekenhuis; geen zuurstoftherapie
5. Opgenomen in het ziekenhuis; zuurstof door masker of neustanden
6. Opgenomen in het ziekenhuis; zuurstof door NIV of hoge stroom
7. Intubatie en mechanische ventilatie, PaO2/FiO2=150 of SpO2/FiO2=200
8. Mechanische ventilatie PaO2/FiO2<150 (SpO2/FiO2<200) of vasopressoren
9. Mechanische ventilatie PaO2/FiO2<150 en vasopressoren, dialyse of ECMO
10. Dood

Patiënten die het eindpunt niet haalden, werden op dag 28 gecensureerd als ze vóór dag 28 stierven. Patiënten die een bail-out-therapie kregen zonder eerst het eindpunt te hebben bereikt, werden op de dag van de bail-out gecensureerd (hypothetische schatting).

Aantal proefpersonen met ernstige bloedingen (MBE) op dag 6

Aantal proefpersonen met ernstige bloedingen (MBE). Grote bloedingen (MBE) volgens de definitie van de International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH] tot dag 6. Definitie van een ernstige bloeding:

•Symptomatische bloeding in een kritiek gebied of orgaan, zoals intracraniaal, intraspinaal, intraoculair, retroperitoneaal, intra-articulair of pericardiaal, of intramusculair met compartimentsyndroom,

en/of

• Bloeding geassocieerd met een verlaging van de hemoglobinewaarde van ten minste 2 gram/deciliter (1,24 millimol/liter), of leidend tot transfusie van twee of meer eenheden bloed of gepakte cellen

en/of

•Fatale bloeding

Sterfte door alle oorzaken op dag 28

Allen veroorzaken sterfte op dag 28. Als niet bekend is of de patiënt aan het einde van dag 28 overleden is, wordt aangenomen dat de patiënt tot en met dag 28 niet is overleden, ongeacht de reden. Aan dit ongunstige eindpunt wordt voldaan als:

• de laatst bekende status van de patiënt is aan het einde van dag 28 10 op de klinische progressieschaal van de WHO, of
• vitale status is binnen 28 dagen dood

Aantal beademingsvrije dagen op dag 28

Aantal beademingsvrije dagen (VFD's) vanaf het begin van de behandeling tot dag 28. 'Ventilator' wordt gedefinieerd als 'ondersteunde ademhaling', maar verwijst naar mechanische invasieve ventilatie. Het aantal VFD's begint vanaf het moment dat de patiënt een 'blijvende' waarde heeft op de klinische progressieschaal van de WHO van ≤ 6, en eindigt op dag 28. Een blijvende waarde van ≤ 6 betekent dat de waarde op een later tijdstip niet hoger kan zijn dan 6. Als de patiënt op dag x van het beademingsapparaat wordt bevrijd, is het aantal VFD's 28x. Als een patiënt vóór dag 28 zijn toestemming heeft ingetrokken, heeft hij een ontbrekende waarde voor VFD. Hoe dan ook, als de status van de patiënt op dag 28 overlijden is, zoals bepaald op de vitale statuspagina, dan is de VFD=0.

Aantal proefpersonen met een verbetering van de sequentiële (sepsis-gerelateerde) score voor orgaanfalenbeoordeling (SOFA) met ≥2 punten op dag 6

Aantal proefpersonen met een verbetering van de Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment (SOFA)-score met ≥2 punten vanaf de uitgangswaarde tot het einde van dag 6. De Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scoort zes variabelen: ademhaling, stolling, lever, cardiovasculair, centraal zenuwstelsel en nier. Elke variabele heeft een score van 0 (beste uitkomst) tot 4 (slechtste uitkomst), waarbij de totaalscore wordt berekend als de som van alle zes variabelen, variërend van 0 (beste uitkomst) tot 24 (slechtste uitkomst).

Verandering van de dagelijkse gemiddelde PaO2/FiO2-verhouding vanaf de uitgangswaarde tot dag 6

Verandering van de dagelijkse gemiddelde PaO2/FiO2-ratio (of de afgeleide PaO2/FiO2-ratio van SpO2) vanaf de uitgangswaarde tot dag 6. Deze beoordeling werd ongeveer driemaal daags gemeten. Alle beschikbare waarden op elk van deze dagen, ongeacht de positie van de patiënt tijdens de meting, werden gemiddeld om de dagelijkse gemiddelde PaO2/FiO2-verhouding voor die patiënt te bepalen. Hoe hoger de waarde, hoe beter de gezondheidstoestand van de patiënt. Als de patiënt op dag 6 nog in het ziekenhuis lag, werd, indien beschikbaar, de daggemiddelde waarde van dag 6 gebruikt. Als de patiënt vóór dag 6 uit het ziekenhuis werd ontslagen, werd het daggemiddelde op het moment van ontslag uit het ziekenhuis gebruikt als surrogaat voor dag 6, indien beschikbaar. Als de patiënt vóór dag 6 overleed, was er geen sprake van imputatie, maar werd het overlijden behandeld als falen bij het bepalen van het verschil in medianen en 95% BI. Op basis hiervan werd voor elke patiënt de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde berekend.

Aantal zuurstofvrije dagen tot dag 28

Aantal zuurstofvrije dagen (OFD) tot dag 28. Zuurstofvrij wordt gedefinieerd als vrij van hulp van zuurstofondersteuning. Het aantal zuurstofvrije dagen begint vanaf het moment dat de patiënt een ‘blijvende’ waarde heeft op de klinische progressieschaal van de WHO van ≤ 4 en eindigt op dag 28. Een blijvende waarde van ≤ 4 betekent dat de waarde op een later tijdstip niet hoger kan zijn dan 4. Als de patiënt op dag x van zuurstof wordt bevrijd, is het aantal OFD's 28x. Als een patiënt vóór dag 28 zijn toestemming heeft ingetrokken, heeft hij een ontbrekende waarde voor OFD. Hoe dan ook, als de status van de patiënt op dag 28 overlijden is, zoals bepaald op de vitale statuspagina, dan is de OFD = 0.

Duur van het ziekenhuisverblijf tot dag 28

De duur van het ziekenhuisverblijf tot dag 28 werd bepaald op basis van de eerste ontslagdatum uit het ziekenhuis of ontslag naar een andere zorginstelling. Als de patiënt binnen de eerste periode van 28 dagen overleed, bedroeg de opnameduur 28 dagen.

Slechtste verandering in de PaO2/FiO2-verhouding vanaf de uitgangswaarde tot dag 6

Slechtste verandering in de PaO2/FiO2-verhouding (of de afgeleide PaO2/FiO2-verhouding uit SpO2) vanaf de uitgangswaarde tot dag 6. Het was de bedoeling dat deze beoordeling op elk van de dagen 0 tot en met 6 zou worden gemeten, maar alleen terwijl de patiënt nog in het ziekenhuis lag. Er wordt gebruik gemaakt van de slechtste (laagste) dagelijkse meting en hoe hoger de waarde, hoe beter de gezondheidstoestand van de patiënt.

• Als de patiënt op dag 6 nog in het ziekenhuis lag, werd de waarde van dag 6 gebruikt
• Als de patiënt vóór dag 6 uit het ziekenhuis werd ontslagen, werd de waarde op het moment van ontslag uit het ziekenhuis gebruikt
• Als de patiënt vóór dag 6 overleed, werd de laatste waarde vóór het overlijden gebruikt
• Als de dag 6-waarde ontbrak maar de dag 5-waarde beschikbaar was, werd de dag 5-waarde gebruikt
• Als de dag 6-waarde ontbrak, was er geen dag 5-waarde beschikbaar, maar dag 7 beschikbaar, dan werd de dag 7-waarde gebruikt
• Anders werd de waarde voor die patiënt ingesteld op ontbrekend. Op basis hiervan werd voor elke patiënt de verandering ten opzichte van de uitgangssituatie berekend en voor de analyse gebruikt.

Aantal proefpersonen bij wie de behandeling mislukte op dag 28

Mislukking van de behandeling gedefinieerd als sterfte door alle oorzaken of mechanische ventilatie op dag 28.