Moléculas AntiCMV Monitoreo en Vida Real en Receptores de Células Madre (NAViRe)
Observatorio Real de Eficacia y Resistencia de Moléculas Anti CMV en Receptores de Células Madre
El citomegalovirus (CMV) es un herpesvirus ubicuo que representa una causa importante de morbilidad en los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (HSCT), principalmente a través de la reactivación del virus del receptor.
Si no se trata, del 40 al 80 % de los pacientes desarrollarán una infección por CMV, lo que provocará la enfermedad por CMV en un 30 a 35 % de los pacientes y se asociará con una morbimortalidad considerable. La neumonía intersticial es la manifestación más grave y específica, aunque la replicación del CMV por sí sola también tiene efectos indirectos como desencadenar la enfermedad de injerto contra huésped y aumentar la inmunosupresión. La carga actual de infección por CMV aumenta entre un 25 y un 30 % el coste del injerto en Francia. Esto también incluye la carga de infecciones refractarias, que representan hasta el 13% de los receptores con infección por CMV, incluido el 3% de los casos con resistencia virológica en Francia (datos de las cohortes del Centro de Referencia).
El tratamiento preventivo con ganciclovir o valganciclovir, guiado por el seguimiento de la carga viral del CMV, permitió una reducción significativa de la enfermedad por CMV al 2-6%, pero no evitó los efectos indirectos del CMV. Además, la hematotoxicidad puede comprometer la reconstitución hematológica postrasplante, impidiendo así su uso como profilaxis en Francia. Foscarnet, administrado por vía intravenosa y nefrotóxico, sigue siendo menos utilizado. Por lo tanto, existe una gran expectativa de moléculas menos tóxicas para la profilaxis. El desarrollo recientemente disponible de letermovir para la profilaxis de la infección por CMV en pacientes de alto riesgo modificará la atención y el seguimiento de los pacientes. Esta nueva molécula dirigida a las terminasas de CMV (desarrollada por Merck) se comercializó recientemente en Francia (enero de 2020). Sin embargo, el análisis del estudio de fase III de letermovir y otras publicaciones muestran que el riesgo de aparición de resistencia es bajo, pero puede ocurrir en caso de avance y, por lo tanto, se requiere un seguimiento posterior a la AMM.
Una evaluación de la "vida real" de estas nuevas moléculas en términos de eficacia, aparición de resistencia, tolerancia y morbimortalidad relacionada con la infección por CMV es útil para proponer recomendaciones sobre estrategias de manejo, en particular para los pacientes de mayor riesgo, es decir. Receptores CMV-seropositivos. Para ello, el Centro Nacional de Referencia en colaboración con la Sociedad Francesa de Injerto de Médula y Terapia Celular (SFGMTC) estableció una cohorte de vigilancia de pacientes aloinjertados, que reciben, en prevención o tratamiento, moléculas antiguas y nuevas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El citomegalovirus (CMV) es un herpesvirus ubicuo que representa una causa importante de morbilidad en los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (HSCT), principalmente a través de la reactivación del virus del receptor.
Si no se trata, del 40 al 80 % de los pacientes desarrollarán una infección por CMV, lo que provocará la enfermedad por CMV en un 30 a 35 % de los pacientes y se asociará con una morbimortalidad considerable. La neumonía intersticial es la manifestación más grave y específica, aunque la replicación del CMV por sí sola también tiene efectos indirectos como desencadenar la enfermedad de injerto contra huésped y aumentar la inmunosupresión. La carga actual de infección por CMV aumenta entre un 25 y un 30 % el coste del injerto en Francia. Esto también incluye la carga de infecciones refractarias, que representan hasta el 13% de los receptores con infección por CMV, incluido el 3% de los casos con resistencia virológica en Francia (datos de las cohortes del Centro de Referencia).
El tratamiento preventivo con ganciclovir o valganciclovir, guiado por el seguimiento de la carga viral del CMV, permitió una reducción significativa de la enfermedad por CMV al 2-6%, pero no evitó los efectos indirectos del CMV. Además, la hematotoxicidad puede comprometer la reconstitución hematológica postrasplante, impidiendo así su uso como profilaxis en Francia. Foscarnet, administrado por vía intravenosa y nefrotóxico, sigue siendo menos utilizado. Por lo tanto, existe una gran expectativa de moléculas menos tóxicas para la profilaxis. El desarrollo de letermovir recientemente disponible para la profilaxis de la infección por CMV en pacientes de alto riesgo modificará la atención y el seguimiento de los pacientes. Esta nueva molécula dirigida a las terminasas de CMV (desarrollada por Merck) se comercializó recientemente en Francia (enero de 2020). Sin embargo, el análisis del estudio de fase III de letermovir y otras publicaciones muestran que el riesgo de aparición de resistencia es bajo, pero puede ocurrir en caso de avance y, por lo tanto, se requiere un seguimiento posterior a la AMM.
Una evaluación de la "vida real" de estas nuevas moléculas en términos de eficacia, aparición de resistencia, tolerancia y morbimortalidad relacionada con la infección por CMV es útil para proponer recomendaciones sobre estrategias de manejo, en particular para los pacientes de mayor riesgo, es decir. Receptores CMV-seropositivos. Para ello, el Centro Nacional de Referencia en colaboración con la Sociedad Francesa de Injerto de Médula y Terapia Celular (SFGMTC) estableció una cohorte de vigilancia de pacientes aloinjertados, que reciben, en prevención o tratamiento, moléculas antiguas y nuevas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Amiens, Francia
- CHU
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Angers, Francia
- CHU
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Besançon, Francia
- CHU
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Bordeaux, Francia
- CHU
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Caen, Francia
- CHU
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Clermont-Ferrand, Francia
- CHU
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Grenoble, Francia
- CHU
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Lyon, Francia
- HCL
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Montpellier, Francia
- CHU
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Nancy, Francia
- CHU
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Paris, Francia
- APHP
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Poitiers, Francia
- CHU
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Rouen, Francia
- CHU
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Saint-Etienne, Francia
- CHU
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Strasbourg, Francia
- CHU
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Limoges
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Limoges, Limoges, Francia, 87045
- CHU de Limoges
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión :
• Candidato (adulto) para un aloinjerto de células madre hematopoyéticas para el cual se toma la decisión de trasplante y dispuesto a participar en la cohorte.
Criterio de exclusión :
- Paciente seronegativo para CMV que recibe un injerto de donante para CMV negativo;
- Paciente habiendo firmado el consentimiento pero no injertado;
- Paciente incluido en un estudio clínico sobre una molécula anti-CMV;
- Paciente social no asegurado;
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Cohorte NAViRe multicéntrica con biocolección
El Centro Nacional de Referencia (CNR) para citomegalovirus con la Sociedad Francesa de Trasplante Medular y Terapia Celular (SFGM-TC) ha establecido una cohorte de vigilancia de pacientes aloinjertados (cohorte NAViRe) que reciben, como prevención o tratamiento, Anti-Cytomegalovirus (Anti- CMV), "nuevas o menos recientes", permitiendo así el desarrollo de un nuevo observatorio que evalúe en la vida real el potencial de estos fármacos en términos de eficacia, aparición de resistencias, tolerancia y morbimortalidad asociada a la infección por CMV. útil para proponer recomendaciones sobre estrategias de manejo, en particular para los pacientes de mayor riesgo, es decir,
receptores CMV-seropositivos y permite el surgimiento de un observatorio real de eficacia y resistencia a moléculas anti-CMV en receptores de células madre.
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Firma del consentimiento en el momento de la consulta pretrasplante (1 mes antes del injerto).
Inclusión de pacientes durante el acondicionamiento (alrededor del D-8 del trasplante).
Muestras relacionadas con la cohorte: una muestra de sangre del donante (solo donantes familiares) para análisis genético de SNP.
5 muestras: D-8, D20, D100, D200 (+/-10 días), 1 año : 1 tubo de 7ml de sangre entera en EDTA: Biobanco de sangre entera para análisis genético SNPs (D-8) de transportadores específicos para GCV, y de plasma para carga viral TTV en todo momento.
En atención habitual: muestras tomadas en caso de escape terapéutico (2 tubos EDTA de 7 ml, para genotipo de resistencia y dosificación de ganciclovir, 3 tubos de 1 ml para Quantiferon CMV, según recomendaciones CNR Herpesvirus). 1 tubo Paxgene (2,5 ml ) para posteriores estudios genómicos y transcriptómicos de CMV.
Plasma de conservación celular y sangre entera para biocolección (2 tubos EDTA de 7ml).
Las muestras almacenadas en los laboratorios de virología de los centros se envían periódicamente al CNR para su análisis.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Infección por CMV según criterios definidos por el grupo europeo EBMT (Ljungman et al., 2017).
Periodo de tiempo: entre el día 30 y el día 8
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Detección de CMV (ADNemia de CMV o detección de antígeno) en cualquier líquido corporal o muestra de tejido
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entre el día 30 y el día 8
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Infección por CMV según criterios definidos por el grupo europeo EBMT (Ljungman et al., 2017).
Periodo de tiempo: entre el día 8 y el día 0
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Detección de CMV (ADNemia de CMV o detección de antígeno) en cualquier líquido corporal o muestra de tejido
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entre el día 8 y el día 0
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Infección por CMV según criterios definidos por el grupo europeo EBMT (Ljungman et al., 2017).
Periodo de tiempo: en el día 20
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Detección de CMV (ADNemia de CMV o detección de antígeno) en cualquier líquido corporal o muestra de tejido
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en el día 20
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Infección por CMV según criterios definidos por el grupo europeo EBMT (Ljungman et al., 2017).
Periodo de tiempo: en el día 100
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Detección de CMV (ADNemia de CMV o detección de antígeno) en cualquier líquido corporal o muestra de tejido
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en el día 100
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Infección por CMV según criterios definidos por el grupo europeo EBMT (Ljungman et al., 2017).
Periodo de tiempo: en el día 200 (mes 6)
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Detección de CMV (ADNemia de CMV o detección de antígeno) en cualquier líquido corporal o muestra de tejido
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en el día 200 (mes 6)
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Infección por CMV según criterios definidos por el grupo europeo EBMT (Ljungman et al., 2017).
Periodo de tiempo: Mes12
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Detección de CMV (ADNemia de CMV o detección de antígeno) en cualquier líquido corporal o muestra de tejido
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Mes12
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Infección por CMV según criterios definidos por el grupo europeo EBMT (Ljungman et al., 2017).
Periodo de tiempo: Mes24
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Detección de CMV (ADNemia de CMV o detección de antígeno) en cualquier líquido corporal o muestra de tejido
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Mes24
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Usos de las moléculas anti-CMV: tratamiento preventivo
Periodo de tiempo: en el día 200
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% de pacientes que han recibido tratamiento preventivo
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en el día 200
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Usos de las moléculas anti-CMV: profilaxis
Periodo de tiempo: en el día 200
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% de pacientes que han recibido profilaxis
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en el día 200
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Usos de las moléculas anti-CMV: tratamiento curativo
Periodo de tiempo: en el día 200
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% de pacientes que han recibido tratamiento curativo
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en el día 200
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Usos de las moléculas anti-CMV
Periodo de tiempo: en el día 200
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Duración acumulada de la exposición (número de días) para cada fármaco administrado
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en el día 200
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Usos de las moléculas anti-CMV: tratamiento preventivo
Periodo de tiempo: en el mes 12
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% de pacientes que han recibido tratamiento preventivo
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en el mes 12
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Usos de las moléculas anti-CMV: profilaxis
Periodo de tiempo: en el mes 12
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% de pacientes que han recibido profilaxis
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en el mes 12
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Usos de las moléculas anti-CMV: tratamiento curativo
Periodo de tiempo: en el mes 12
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% de pacientes que han recibido tratamiento curativo
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en el mes 12
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Usos de las moléculas anti-CMV
Periodo de tiempo: en el mes 12
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Duración acumulada de la exposición (número de días) para cada fármaco administrado
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en el mes 12
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Usos de las moléculas anti-CMV: tratamiento preventivo
Periodo de tiempo: en Mes24
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% de pacientes que han recibido tratamiento preventivo
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en Mes24
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Usos de las moléculas anti-CMV: profilaxis
Periodo de tiempo: en Mes24
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% de pacientes que han recibido profilaxis
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en Mes24
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Usos de las moléculas anti-CMV: tratamiento curativo
Periodo de tiempo: en Mes24
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% de pacientes que han recibido tratamiento curativo
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en Mes24
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Usos de las moléculas anti-CMV
Periodo de tiempo: en Mes24
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Duración acumulada de la exposición (número de días) para cada fármaco administrado
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en Mes24
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Incidencia de la falta de respuesta y resistencia a antivirales con factores de riesgo asociados (virológicos, farmacológicos, inmunológicos). Criterios publicados recientemente por Chemaly et al. CID 2018 se utilizará para clasificar los casos en
Periodo de tiempo: en el mes 12
|
Criterios publicados recientemente por Chemaly et al. El CID 2018 se utilizará para clasificar los casos en:
Resistencia: presencia de una mutación relacionada con la resistencia por genotipado de resistencia de los genes UL97, UL54, UL56, UL89, UL27, realizado o validado por el laboratorio de referencia Limoges Herpesviruses. En sangre o cualquier otra muestra. |
en el mes 12
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Incidencia de la falta de respuesta y resistencia a antivirales con factores de riesgo asociados (virológicos, farmacológicos, inmunológicos). Criterios publicados recientemente por Chemaly et al. CID 2018 se utilizará para clasificar los casos en
Periodo de tiempo: en Mes24
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Criterios publicados recientemente por Chemaly et al. El CID 2018 se utilizará para clasificar los casos en:
Resistencia: presencia de una mutación relacionada con la resistencia por genotipado de resistencia de los genes UL97, UL54, UL56, UL89, UL27, realizado o validado por el laboratorio de referencia Limoges Herpesviruses. En sangre o cualquier otra muestra. |
en Mes24
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Efectos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento
Periodo de tiempo: en el mes 12
|
Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento evaluada por la interrupción del tratamiento
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en el mes 12
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|
Efectos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento
Periodo de tiempo: en Mes24
|
Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento evaluada por la interrupción del tratamiento
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en Mes24
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Mortalidad relacionada con CMV
Periodo de tiempo: en el mes 12
|
Número de pacientes que fallecieron por enfermedad relacionada con el CMV
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en el mes 12
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Mortalidad relacionada con CMV
Periodo de tiempo: en Mes24
|
Número de pacientes que fallecieron por enfermedad relacionada con el CMV
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en Mes24
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Morbilidad asociada a CMV: retraso del injerto
Periodo de tiempo: en el mes 12
|
número de días entre el injerto y el injerto
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en el mes 12
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Morbilidad asociada a CMV: EICH
Periodo de tiempo: en el mes 12
|
Incidencia de EICH
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en el mes 12
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Morbilidad asociada a CMV: infección/enfermedad por CMV
Periodo de tiempo: en el mes 12
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Incidencia de infección/enfermedad por CMV (la infección o la enfermedad se combinarán para informar este resultado). Infección por CMV: prueba diagnóstica positiva (cultivo de CMV, detección de antígeno o PCR de CMV), en cualquier líquido o tejido corporal, en ausencia de síntomas. Enfermedad por CMV: Infección por CMV asociada a enfermedad de órgano terminal (signos clínicos y diagnóstico virológico orientado). |
en el mes 12
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Morbilidad asociada a CMV: retraso del injerto
Periodo de tiempo: en Mes24
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número de días entre el injerto y el injerto
|
en Mes24
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Morbilidad asociada a CMV: EICH
Periodo de tiempo: en Mes24
|
Incidencia de EICH
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en Mes24
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Morbilidad asociada a CMV: infección/enfermedad por CMV
Periodo de tiempo: en Mes24
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Incidencia de infección/enfermedad por CMV (la infección o la enfermedad se combinarán para informar este resultado). Infección por CMV: prueba diagnóstica positiva (cultivo de CMV, detección de antígeno o PCR de CMV), en cualquier líquido o tejido corporal, en ausencia de síntomas. Enfermedad por CMV: Infección por CMV asociada a enfermedad de órgano blanco (signos clínicos y diagnóstico virológico orientado). |
en Mes24
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Pascal TURLURE, Service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH, Josephson F, Lundgren J, Nichols G, Pikis A, Razonable RR, Miller V, Griffiths PD; Disease Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):87-91. doi: 10.1093/cid/ciw668. Epub 2016 Sep 28.
- Chemaly RF, Chou S, Einsele H, Griffiths P, Avery R, Razonable RR, Mullane KM, Kotton C, Lundgren J, Komatsu TE, Lischka P, Josephson F, Douglas CM, Umeh O, Miller V, Ljungman P; Resistant Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2019 Apr 8;68(8):1420-1426. doi: 10.1093/cid/ciy696.
- Billat PA, Ossman T, Saint-Marcoux F, Essig M, Rerolle JP, Kamar N, Rostaing L, Kaminski H, Fabre G, Otyepka M, Woillard JB, Marquet P, Trouillas P, Picard N. Multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) controls ganciclovir intracellular accumulation and contributes to ganciclovir-induced neutropenia in renal transplant patients. Pharmacol Res. 2016 Sep;111:501-508. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.012. Epub 2016 Jul 9.
- Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444. doi: 10.1056/NEJMoa1706640. Epub 2017 Dec 6.
- Robin C, Hemery F, Dindorf C, Thillard J, Cabanne L, Redjoul R, Beckerich F, Rodriguez C, Pautas C, Toma A, Maury S, Durand-Zaleski I, Cordonnier C. Economic burden of preemptive treatment of CMV infection after allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of 208 consecutive patients. BMC Infect Dis. 2017 Dec 5;17(1):747. doi: 10.1186/s12879-017-2854-2.
- Billat PA, Woillard JB, Essig M, Sauvage FL, Picard N, Alain S, Neely M, Marquet P, Saint-Marcoux F. Plasma and intracellular exposure to ganciclovir in adult renal transplant recipients: is there an association with haematological toxicity? J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):484-9. doi: 10.1093/jac/dkv342. Epub 2015 Nov 3.
- Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, Humar A; The Transplantation Society International CMV Consensus Group. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation. 2018 Jun;102(6):900-931. doi: 10.1097/TP.0000000000002191.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- 87RI18_0011 (NAViRe)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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