AntiCMV molekulák monitorozása a valós életben őssejt-recipiensekben (NAViRe)
Az őssejt-recipiensek CMV-ellenes molekulákkal szembeni hatékonyságának és rezisztenciájának valós megfigyelőközpontja
A citomegalovírus (CMV) egy mindenütt jelenlévő herpeszvírus, amely a hematopoietikus őssejt-transzplantátum (HSCT) recipiensek megbetegedésének fő oka, főként a recipiens vírusának reaktivációja révén.
Ha nem kezelik, a betegek 40-80%-ánál alakul ki CMV-fertőzés, ami a betegek 30-35%-ánál CMV-betegséghez vezet, és jelentős morbi-mortalitással jár. Az intersticiális tüdőgyulladás a legsúlyosabb és legspecifikusabb megnyilvánulása, bár a CMV-replikációnak önmagában is vannak közvetett hatásai, mint például a graft versus host betegség kiváltása és az immunszuppresszió fokozása. A CMV fertőzés jelenlegi terhe 25-30%-kal növeli a graft költségeit Franciaországban. Ez magában foglalja a refrakter fertőzések terhét is, amelyek a CMV-fertőzésben szenvedők 13%-át teszik ki, beleértve a virológiai rezisztenciával rendelkező esetek 3%-át Franciaországban (a referenciaközpont kohorszaiból származó adatok).
A ganciclovir vagy valganciclovir preemptív kezelés, amelyet a CMV vírusterhelés követése vezérel, lehetővé tette a CMV-betegség jelentős, 2-6%-os csökkentését, de nem akadályozta meg a CMV közvetett hatását. Ezen túlmenően a hematotoxicitás veszélyeztetheti a transzplantáció utáni hematológiai helyreállást, így megakadályozva a profilaxisként történő alkalmazását Franciaországban. Az iv. beadott és nefrotoxikus foscarnet továbbra is kevésbé használatos. Ezért nagy az elvárás a kevésbé toxikus molekulákkal szemben a profilaxisban. A CMV fertőzés megelőzésére nagy kockázatú betegeknél a közelmúltban elérhető letermovir fejlesztés módosítani fogja a betegek ellátását és nyomon követését. Ezt a CMV-terminázokat célzó új molekulát (a Merck fejlesztette) nemrégiben (2020. január) forgalmazták Franciaországban. A letermovir III. fázisú vizsgálat elemzése és további publikációk azonban azt mutatják, hogy a rezisztencia kialakulásának kockázata alacsony, de áttörés esetén előfordulhat, ezért az AMM utáni monitorozás szükséges.
Ezeknek az új molekuláknak a "valós életben" történő értékelése a hatékonyság, a rezisztencia kialakulása, a tolerancia és a CMV-fertőzéssel kapcsolatos morbimortalitás szempontjából hasznos lehet a kezelési stratégiákra vonatkozó ajánlások megfogalmazásához, különösen a leginkább veszélyeztetett betegek esetében, pl. CMV-szeropozitív recipiensek. Ebből a célból a Nemzeti Referencia Központ a Francia Velőgraft- és Sejtterápiás Társasággal (SFGMTC) együttműködve létrehozott egy csoportot az allografált betegek megfigyelésére, akik megelőzés vagy kezelés során régi és új molekulákat kapnak.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A citomegalovírus (CMV) egy mindenütt jelenlévő herpeszvírus, amely a hematopoietikus őssejt-transzplantátum (HSCT) recipienseknél a morbiditás fő oka, főként a recipiens vírusának reaktivációja révén.
Ha nem kezelik, a betegek 40-80%-ánál alakul ki CMV-fertőzés, ami a betegek 30-35%-ánál CMV-betegséghez vezet, és jelentős morbi-mortalitással jár. Az intersticiális tüdőgyulladás a legsúlyosabb és legspecifikusabb megnyilvánulása, bár a CMV-replikációnak önmagában is vannak közvetett hatásai, mint például a graft versus host betegség kiváltása és az immunszuppresszió fokozása. A CMV fertőzés jelenlegi terhe 25-30%-kal növeli a graft költségeit Franciaországban. Ez magában foglalja a refrakter fertőzések terhét is, amelyek a CMV-fertőzésben szenvedők 13%-át teszik ki, beleértve a virológiai rezisztenciával rendelkező esetek 3%-át Franciaországban (a referenciaközpont kohorszaiból származó adatok).
A ganciclovir vagy valganciclovir preemptív kezelés, amelyet a CMV vírusterhelés követése vezérel, lehetővé tette a CMV betegség szignifikáns, 2-6%-ra történő csökkentését, de nem akadályozta meg a CMV közvetett hatását. Ezen túlmenően a hematotoxicitás veszélyeztetheti a transzplantáció utáni hematológiai helyreállást, így megakadályozva a profilaxisként történő alkalmazását Franciaországban. Az iv. beadott és nefrotoxikus foscarnet továbbra is kevésbé használatos. Ezért nagy az elvárás a kevésbé toxikus molekulákkal szemben a megelőzés érdekében. A CMV fertőzés megelőzésére nagy kockázatú betegeknél a közelmúltban elérhető letermovir fejlesztés módosítani fogja a betegek ellátását és nyomon követését. Ezt a CMV-terminázokat célzó új molekulát (a Merck fejlesztette) nemrégiben (2020. január) forgalmazták Franciaországban. A letermovir III. fázisú vizsgálat elemzése és további publikációk azonban azt mutatják, hogy a rezisztencia kialakulásának kockázata alacsony, de áttörés esetén előfordulhat, ezért az AMM utáni monitorozás szükséges.
Ezeknek az új molekuláknak a "valós életben" történő értékelése a hatékonyság, a rezisztencia kialakulása, a tolerancia és a CMV-fertőzéssel kapcsolatos morbimortalitás szempontjából hasznos lehet a kezelési stratégiákra vonatkozó ajánlások megfogalmazásához, különösen a leginkább veszélyeztetett betegek esetében, pl. CMV-szeropozitív recipiensek. Ebből a célból a Nemzeti Referencia Központ a Francia Velőgraft- és Sejtterápiás Társasággal (SFGMTC) együttműködve létrehozott egy csoportot az allografált betegek megfigyelésére, akik megelőzés vagy kezelés során régi és új molekulákat kapnak.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Amiens, Franciaország
- CHU
-
Angers, Franciaország
- CHU
-
Besançon, Franciaország
- CHU
-
Bordeaux, Franciaország
- CHU
-
Caen, Franciaország
- CHU
-
Clermont-Ferrand, Franciaország
- CHU
-
Grenoble, Franciaország
- CHU
-
Lyon, Franciaország
- HCL
-
Montpellier, Franciaország
- CHU
-
Nancy, Franciaország
- CHU
-
Paris, Franciaország
- APHP
-
Poitiers, Franciaország
- CHU
-
Rouen, Franciaország
- CHU
-
Saint-Etienne, Franciaország
- CHU
-
Strasbourg, Franciaország
- CHU
-
-
Limoges
-
Limoges, Limoges, Franciaország, 87045
- CHU de Limoges
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevonási kritériumok:
• Jelölt (felnőtt) hematopoietikus őssejtek allograftjára, amelyre a transzplantációról döntöttek, és hajlandó részt venni a kohorszban.
Kizárási kritériumok :
- CMV-szeronegatív beteg, aki negatív CMV donor graftot kapott;
- a beleegyező nyilatkozatot aláírt, de át nem ültetett beteg;
- CMV-ellenes molekulával végzett klinikai vizsgálatban részt vevő beteg;
- Nem biztosított szociális beteg ;
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Megfigyelési modellek: Kohorsz
- Időperspektívák: Leendő
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Multicentrikus NAVIRe kohorsz biogyűjtéssel
A Citomegalovírus Nemzeti Referencia Központja (CNR) a Francia Velőtranszplantációs és Sejtterápiás Társasággal (SFGM-TC) felállított egy felügyeleti csoportot allografált betegekből (NAViRe kohorsz), akik megelőzésként vagy kezelésként anti-citomegalovírust (Anti-Cytomegalovirus) kapnak. CMV) molekulák, „újak vagy kevésbé frissek”, így lehetővé válik egy új obszervatórium kifejlesztése, amely a való életben értékeli ezeknek a gyógyszereknek a potenciálját a hatékonyság, a rezisztencia, a tolerancia, valamint a CMV-fertőzéssel kapcsolatos morbiditás és mortalitás tekintetében. hasznos javaslatokat tenni a kezelési stratégiákra vonatkozóan, különösen a leginkább veszélyeztetett betegek számára, pl.
CMV-szeropozitív recipiensek, és lehetővé teszi az őssejt-recipiensekben a hatékonyság és a CMV-ellenes molekulákkal szembeni rezisztencia valós megfigyelőközpontjának kialakulását.
|
Hozzájárulás aláírása a transzplantáció előtti konzultáció alkalmával (1 hónappal az oltás előtt).
A betegek bevonása a kondicionálás során (a transzplantáció D-8 körül).
A kohorszhoz kapcsolódó minták: egy vérminta a donortól (csak családi donoroktól) genetikai SNP-elemzés céljából.
5 minta: D-8, D20, D100, D200 (+/-10 nap), 1 év: 1 tubus 7 ml-es teljes vérből EDTA-n: Teljes vér biobankolása specifikus transzporterek genetikai SNP-elemzéséhez (D-8) GCV és plazma a TTV vírusterheléshez mindenkor.
Rutin gondozásban: terápiás szökés esetén vett minták (2 x 7 ml-es EDTA cső, rezisztencia genotípus és ganciklovir adagolás, 3 x 1 ml Quantiferon CMV esetén, a CNR Herpesvirus ajánlásai szerint. 1 x Paxgene tubus (2,5 ml) ) a későbbi CMV genomikai és transzkriptomikai vizsgálatokhoz.
Sejtmegőrző plazma és teljes vér biogyűjtéshez (2 cső EDTA de 7 ml).
A központok virológiai laboratóriumaiban tárolt mintákat rendszeresen elküldik a CNR-be elemzésre.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
CMV fertőzés az európai EBMT csoport által meghatározott kritériumok szerint (Ljungman et al., 2017).
Időkeret: -30. és -8. nap között
|
CMV kimutatás (CMV DNAemia vagy antigén kimutatás) bármely testfolyadékban vagy szövetmintában
|
-30. és -8. nap között
|
|
CMV fertőzés az európai EBMT csoport által meghatározott kritériumok szerint (Ljungman et al., 2017).
Időkeret: a 8. és a 0. nap között
|
CMV kimutatás (CMV DNAemia vagy antigén kimutatás) bármely testfolyadékban vagy szövetmintában
|
a 8. és a 0. nap között
|
|
CMV fertőzés az európai EBMT csoport által meghatározott kritériumok szerint (Ljungman et al., 2017).
Időkeret: a 20. napon
|
CMV kimutatás (CMV DNAemia vagy antigén kimutatás) bármely testfolyadékban vagy szövetmintában
|
a 20. napon
|
|
CMV fertőzés az európai EBMT csoport által meghatározott kritériumok szerint (Ljungman et al., 2017).
Időkeret: a 100. napon
|
CMV kimutatás (CMV DNAemia vagy antigén kimutatás) bármely testfolyadékban vagy szövetmintában
|
a 100. napon
|
|
CMV fertőzés az európai EBMT csoport által meghatározott kritériumok szerint (Ljungman et al., 2017).
Időkeret: a 200. napon (6. hónap)
|
CMV kimutatás (CMV DNAemia vagy antigén kimutatás) bármely testfolyadékban vagy szövetmintában
|
a 200. napon (6. hónap)
|
|
CMV fertőzés az európai EBMT csoport által meghatározott kritériumok szerint (Ljungman et al., 2017).
Időkeret: 12. hónap
|
CMV kimutatás (CMV DNAemia vagy antigén kimutatás) bármely testfolyadékban vagy szövetmintában
|
12. hónap
|
|
CMV fertőzés az európai EBMT csoport által meghatározott kritériumok szerint (Ljungman et al., 2017).
Időkeret: Hónap 24
|
CMV kimutatás (CMV DNAemia vagy antigén kimutatás) bármely testfolyadékban vagy szövetmintában
|
Hónap 24
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: megelőző kezelés
Időkeret: a 200. napon
|
A megelőző kezelésben részesült betegek %-a
|
a 200. napon
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: profilaxis
Időkeret: a 200. napon
|
A profilaxisban részesült betegek %-a
|
a 200. napon
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: gyógyító kezelés
Időkeret: a 200. napon
|
A gyógyító kezelésben részesült betegek %-a
|
a 200. napon
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása
Időkeret: a 200. napon
|
Az egyes beadott gyógyszerek összesített expozíciós időtartama (napok száma).
|
a 200. napon
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: megelőző kezelés
Időkeret: 12 hónapban
|
A megelőző kezelésben részesült betegek %-a
|
12 hónapban
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: profilaxis
Időkeret: 12 hónapban
|
A profilaxisban részesült betegek %-a
|
12 hónapban
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: gyógyító kezelés
Időkeret: 12 hónapban
|
A gyógyító kezelésben részesült betegek %-a
|
12 hónapban
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása
Időkeret: 12 hónapban
|
Az egyes beadott gyógyszerek összesített expozíciós időtartama (napok száma).
|
12 hónapban
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: megelőző kezelés
Időkeret: 24 hónapban
|
A megelőző kezelésben részesült betegek %-a
|
24 hónapban
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: profilaxis
Időkeret: 24 hónapban
|
A profilaxisban részesült betegek %-a
|
24 hónapban
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása: gyógyító kezelés
Időkeret: 24 hónapban
|
A gyógyító kezelésben részesült betegek %-a
|
24 hónapban
|
|
Az anti-CMV molekulák felhasználása
Időkeret: 24 hónapban
|
Az egyes beadott gyógyszerek összesített expozíciós időtartama (napok száma).
|
24 hónapban
|
|
A vírusellenes szerekkel szembeni nem reagálás és rezisztencia előfordulása kockázati tényezőkkel (virológiai, farmakológiai, immunológiai). Chemaly és munkatársai által nemrégiben közzétett kritériumok. A 2018-as CID az esetek besorolására szolgál
Időkeret: 12 hónapban
|
Chemaly és munkatársai által nemrégiben közzétett kritériumok. A 2018-as CID az esetek osztályozására szolgál:
Rezisztencia: rezisztenciával összefüggő mutáció jelenléte az UL97, UL54, UL56, UL89, UL27 gének rezisztencia-genotipizálásával, amelyet a Limoges Herpesviruses referencialaboratórium végzett vagy validált. Vérben vagy bármely más mintában. |
12 hónapban
|
|
A vírusellenes szerekkel szembeni nem reagálás és rezisztencia előfordulása kockázati tényezőkkel (virológiai, farmakológiai, immunológiai). Chemaly és munkatársai által nemrégiben közzétett kritériumok. A CID 2018 az esetek osztályozására szolgál
Időkeret: 24 hónapban
|
Chemaly és munkatársai által nemrégiben közzétett kritériumok. A 2018-as CID az esetek osztályozására szolgál:
Rezisztencia: rezisztenciával összefüggő mutáció jelenléte az UL97, UL54, UL56, UL89, UL27 gének rezisztencia-genotipizálásával, amelyet a Limoges Herpesviruses referencialaboratórium végzett vagy validált. Vérben vagy bármely más mintában. |
24 hónapban
|
|
A kezelés megszakításához vezető mellékhatások
Időkeret: 12 hónapban
|
A kezelésből adódó nemkívánatos események gyakorisága a kezelés megszakításával értékelve
|
12 hónapban
|
|
A kezelés megszakításához vezető mellékhatások
Időkeret: 24 hónapban
|
A kezelésből adódó nemkívánatos események gyakorisága a kezelés megszakításával értékelve
|
24 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos mortalitás
Időkeret: 12 hónapban
|
A CMV-vel összefüggő betegségben elhunyt betegek száma
|
12 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos mortalitás
Időkeret: 24 hónapban
|
A CMV-vel összefüggő betegségben elhunyt betegek száma
|
24 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos morbiditás: késlelteti a beültetést
Időkeret: 12 hónapban
|
az átültetés és a beültetés közötti napok száma
|
12 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos morbiditás: GVHD
Időkeret: 12 hónapban
|
A GVHD előfordulása
|
12 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos morbiditás: CMV fertőzés/betegség
Időkeret: 12 hónapban
|
A CMV-fertőzés/-betegség előfordulása (a fertőzést vagy betegséget kombinálják ennek az eredménynek a jelentéséhez). CMV fertőzés: pozitív diagnosztikai teszt (CMV tenyészet, antigén kimutatás vagy CMV PCR), bármely testnedvben vagy szövetben, tünetek hiányában. CMV-betegség: CMV-fertőzés, amely a végszervi betegséghez kapcsolódik (klinikai tünetek és orientált virológiai diagnózis). |
12 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos morbiditás: késlelteti a beültetést
Időkeret: 24 hónapban
|
az átültetés és a beültetés közötti napok száma
|
24 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos morbiditás: GVHD
Időkeret: 24 hónapban
|
A GVHD előfordulása
|
24 hónapban
|
|
CMV-vel kapcsolatos morbiditás: CMV fertőzés/betegség
Időkeret: 24 hónapban
|
A CMV-fertőzés/-betegség előfordulása (a fertőzést vagy betegséget kombinálják ennek az eredménynek a jelentéséhez). CMV fertőzés: pozitív diagnosztikai teszt (CMV tenyészet, antigén kimutatás vagy CMV PCR), bármely testnedvben vagy szövetben, tünetek hiányában. CMV-betegség: CMV-fertőzés, amely a végszervi betegséghez kapcsolódik (klinikai tünetek és orientált virológiai diagnózis). |
24 hónapban
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Pascal TURLURE, Service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH, Josephson F, Lundgren J, Nichols G, Pikis A, Razonable RR, Miller V, Griffiths PD; Disease Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):87-91. doi: 10.1093/cid/ciw668. Epub 2016 Sep 28.
- Chemaly RF, Chou S, Einsele H, Griffiths P, Avery R, Razonable RR, Mullane KM, Kotton C, Lundgren J, Komatsu TE, Lischka P, Josephson F, Douglas CM, Umeh O, Miller V, Ljungman P; Resistant Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2019 Apr 8;68(8):1420-1426. doi: 10.1093/cid/ciy696.
- Billat PA, Ossman T, Saint-Marcoux F, Essig M, Rerolle JP, Kamar N, Rostaing L, Kaminski H, Fabre G, Otyepka M, Woillard JB, Marquet P, Trouillas P, Picard N. Multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) controls ganciclovir intracellular accumulation and contributes to ganciclovir-induced neutropenia in renal transplant patients. Pharmacol Res. 2016 Sep;111:501-508. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.012. Epub 2016 Jul 9.
- Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444. doi: 10.1056/NEJMoa1706640. Epub 2017 Dec 6.
- Robin C, Hemery F, Dindorf C, Thillard J, Cabanne L, Redjoul R, Beckerich F, Rodriguez C, Pautas C, Toma A, Maury S, Durand-Zaleski I, Cordonnier C. Economic burden of preemptive treatment of CMV infection after allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of 208 consecutive patients. BMC Infect Dis. 2017 Dec 5;17(1):747. doi: 10.1186/s12879-017-2854-2.
- Billat PA, Woillard JB, Essig M, Sauvage FL, Picard N, Alain S, Neely M, Marquet P, Saint-Marcoux F. Plasma and intracellular exposure to ganciclovir in adult renal transplant recipients: is there an association with haematological toxicity? J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):484-9. doi: 10.1093/jac/dkv342. Epub 2015 Nov 3.
- Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, Humar A; The Transplantation Society International CMV Consensus Group. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation. 2018 Jun;102(6):900-931. doi: 10.1097/TP.0000000000002191.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 87RI18_0011 (NAViRe)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .