Overvågning af antiCMV-molekyler i det virkelige liv hos stamcellemodtagere (NAViRe)
Det virkelige observatorium for effektivitet og modstand mod anti-CMV-molekyler i stamcellemodtagere
Cytomegalovirus (CMV) er en allestedsnærværende herpesvirus, der repræsenterer en væsentlig årsag til morbiditet hos modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantater (HSCT), hovedsageligt gennem reaktivering af modtagerens virus.
Hvis de ikke behandles, vil 40 til 80 % af patienterne udvikle CMV-infektion, hvilket fører til CMV-sygdom hos 30 til 35 % af patienterne og er forbundet med betydelig morbi-dødelighed. Interstitiel lungebetændelse er den mest alvorlige og specifikke manifestation, selvom CMV-replikation i sig selv også har indirekte virkninger, såsom at udløse graft versus host-sygdom og øge immunsuppression. Den nuværende byrde af CMV-infektion øger med 25 til 30% prisen på transplantatet i Frankrig. Dette inkluderer også byrden for refraktære infektioner, der repræsenterer op til 13 % af modtagerne med CMV-infektion, herunder 3 % af tilfældene med virologisk resistens i Frankrig (data fra referencecentrets kohorter).
Ganciclovir eller valganciclovir præemptiv behandling, styret af CMV-viral load-opfølgning tillod signifikant reduktion af CMV-sygdom til 2-6%, men forhindrede ikke CMV indirekte virkninger. Derudover kan hæmatotoksicitet kompromittere hæmatologisk rekonstitution efter transplantation og dermed forhindre dets anvendelse som profylakse i Frankrig. Foscarnet, iv-administreret og nefrotoksisk, forbliver mindre brugt. Der er således en høj forventning fra mindre toksiske molekyler til profylakse. Udviklingen letermovir, der for nylig er tilgængelig til profylakse af CMV-infektion hos højrisikopatienter, vil modificere patientens pleje og opfølgning. Dette nye molekyle rettet mod CMV-terminaser (udviklet af Merck) blev for nylig markedsført i Frankrig (januar 2020). Analysen af letermovir fase III-studiet og yderligere publikationer viser dog, at risikoen for fremkomst af resistens er lav, men kan forekomme i tilfælde af gennembrud og derfor er post AMM-monitorering påkrævet.
En "real-life" evaluering af disse nye molekyler med hensyn til effektivitet, fremkomst af resistens, tolerance og morbimortalitet relateret til CMV-infektion, er nyttig til at foreslå anbefalinger om behandlingsstrategier, især for de mest udsatte patienter, dvs. CMV-seropositive modtagere. Til dette formål oprettede det nationale referencecenter i samarbejde med det franske selskab for marvtransplantat- og celleterapi (SFGMTC) en kohorte af overvågning af allotransplanterede patienter, der som forebyggelse eller behandling modtager gamle og nye molekyler.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Cytomegalovirus (CMV) er en allestedsnærværende herpesvirus, der repræsenterer en væsentlig årsag til morbiditet hos modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantater (HSCT), hovedsageligt gennem reaktivering af modtagerens virus.
Hvis de ikke behandles, vil 40 til 80 % af patienterne udvikle CMV-infektion, hvilket fører til CMV-sygdom hos 30 til 35 % af patienterne og er forbundet med betydelig morbi-dødelighed. Interstitiel lungebetændelse er den mest alvorlige og specifikke manifestation, selvom CMV-replikation i sig selv også har indirekte virkninger, såsom at udløse graft versus host-sygdom og øge immunsuppression. Den nuværende byrde af CMV-infektion øger med 25 til 30% prisen på transplantatet i Frankrig. Dette inkluderer også byrden for refraktære infektioner, der repræsenterer op til 13 % af modtagerne med CMV-infektion, herunder 3 % af tilfældene med virologisk resistens i Frankrig (data fra referencecentrets kohorter).
Ganciclovir eller valganciclovir præemptiv behandling, styret af CMV-viral load-opfølgning tillod signifikant reduktion af CMV-sygdom til 2-6%, men forhindrede ikke CMV indirekte virkninger. Derudover kan hæmatotoksicitet kompromittere hæmatologisk rekonstitution efter transplantation og dermed forhindre dets anvendelse som profylakse i Frankrig. Foscarnet, iv-administreret og nefrotoksisk, forbliver mindre brugt. Der er således en høj forventning fra mindre toksiske molekyler til profylakse. Udviklingen letermovir, der for nylig er tilgængelig til profylakse af CMV-infektion hos højrisikopatienter, vil modificere patientens pleje og opfølgning. Dette nye molekyle rettet mod CMV-terminaser (udviklet af Merck) blev for nylig markedsført i Frankrig (januar 2020). Analysen af letermovir fase III-studiet og yderligere publikationer viser dog, at risikoen for fremkomst af resistens er lav, men kan forekomme i tilfælde af gennembrud og derfor er post AMM-monitorering påkrævet.
En "real-life" evaluering af disse nye molekyler med hensyn til effektivitet, fremkomst af resistens, tolerance og morbimortalitet relateret til CMV-infektion, er nyttig til at foreslå anbefalinger om behandlingsstrategier, især for de mest udsatte patienter, dvs. CMV-seropositive modtagere. Til dette formål oprettede det nationale referencecenter i samarbejde med det franske selskab for marvtransplantat- og celleterapi (SFGMTC) en kohorte af overvågning af allotransplanterede patienter, der som forebyggelse eller behandling modtager gamle og nye molekyler.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Amiens, Frankrig
- CHU
-
Angers, Frankrig
- CHU
-
Besançon, Frankrig
- CHU
-
Bordeaux, Frankrig
- CHU
-
Caen, Frankrig
- CHU
-
Clermont-Ferrand, Frankrig
- CHU
-
Grenoble, Frankrig
- CHU
-
Lyon, Frankrig
- HCL
-
Montpellier, Frankrig
- CHU
-
Nancy, Frankrig
- CHU
-
Paris, Frankrig
- APHP
-
Poitiers, Frankrig
- CHU
-
Rouen, Frankrig
- CHU
-
Saint-Etienne, Frankrig
- CHU
-
Strasbourg, Frankrig
- CHU
-
-
Limoges
-
Limoges, Limoges, Frankrig, 87045
- CHU de Limoges
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
• Kandidat (voksen) til en allotransplantation af hæmatopoietiske stamceller, for hvilken der er truffet beslutning om transplantation og villig til at deltage i kohorten.
Ekskluderingskriterier:
- CMV-seronegativ patient, der modtager et negativt CMV-donortransplantat;
- Patienten har underskrevet samtykket, men ikke podet;
- Patient inkluderet i en klinisk undersøgelse af et anti-CMV-molekyle;
- Ikke-forsikret social patient ;
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Observationsmodeller: Kohorte
- Tidsperspektiver: Fremadrettet
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Multicentrisk NAViRe-kohorte med bioindsamling
Det nationale referencecenter (CNR) for cytomegalovirus med det franske selskab for medullær transplantation og celleterapi (SFGM-TC) har oprettet en overvågningskohorte af allograftede patienter (NAViRe-kohorte), der som forebyggelse eller behandling modtager Anti-Cytomegalovirus (Anti- CMV) molekyler, "nye eller mindre nylige", hvilket muliggør udviklingen af et nyt observatorium, der i det virkelige liv evaluerer disse lægemidlers potentialer med hensyn til effektivitet, fremkomst af resistens, tolerance og morbiditet og dødelighed forbundet med CMV-infektion. Dette arbejde er nyttige til at foreslå anbefalinger om håndteringsstrategier, især for de mest udsatte patienter, dvs.
CMV-seropositive modtagere og tillader fremkomsten af et virkeligt observatorium for effektivitet og resistens over for anti-CMV-molekyler i stamcellemodtagere.
|
Underskrivelse af samtykke på tidspunktet for konsultationen før transplantation (1 måned før transplantation).
Inkludering af patienter under konditionering (omkring D-8 ved transplantation).
Prøver relateret til kohorten: en blodprøve fra donoren (kun familiære donorer) til genetisk SNP-analyse.
5 prøver: D-8, D20, D100, D200 (+/-10 dage), 1 år : 1 rør med 7 ml fuldblod på EDTA: Biobanking af fuldblod til genetisk SNPs-analyse (D-8) af specifikke transportører for GCV og plasma til TTV viral belastning på alle tidspunkter.
Ved rutinepleje: prøver taget i tilfælde af en terapeutisk flugt (2 x 7 ml EDTA-rør, for resistensgenotype, og ganciclovir-dosering, 3 x 1 ml for Quantiferon CMV, i henhold til CNR Herpesvirus-anbefalinger. 1 x Paxgene-rør (2,5 ml) ) til efterfølgende CMV genomiske og transkriptomiske undersøgelser.
Cellekonserveringsplasma og fuldblod til bioopsamling (2 rør EDTA de 7ml).
Prøver opbevaret af centrenes virologiske laboratorier sendes med jævne mellemrum til CNR til analyse.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CMV-infektion i henhold til kriterier defineret af den europæiske EBMT-gruppe (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: mellem dag-30 og dag -8
|
CMV-detektion (CMV DNAæmi eller antigendetektion) i enhver kropsvæske eller vævsprøve
|
mellem dag-30 og dag -8
|
|
CMV-infektion i henhold til kriterier defineret af den europæiske EBMT-gruppe (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: mellem dag-8 og dag 0
|
CMV-detektion (CMV DNAæmi eller antigendetektion) i enhver kropsvæske eller vævsprøve
|
mellem dag-8 og dag 0
|
|
CMV-infektion i henhold til kriterier defineret af den europæiske EBMT-gruppe (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: på dag 20
|
CMV-detektion (CMV DNAæmi eller antigendetektion) i enhver kropsvæske eller vævsprøve
|
på dag 20
|
|
CMV-infektion i henhold til kriterier defineret af den europæiske EBMT-gruppe (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: på dag 100
|
CMV-detektion (CMV DNAæmi eller antigendetektion) i enhver kropsvæske eller vævsprøve
|
på dag 100
|
|
CMV-infektion i henhold til kriterier defineret af den europæiske EBMT-gruppe (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: på dag 200 (6. måned)
|
CMV-detektion (CMV DNAæmi eller antigendetektion) i enhver kropsvæske eller vævsprøve
|
på dag 200 (6. måned)
|
|
CMV-infektion i henhold til kriterier defineret af den europæiske EBMT-gruppe (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: Måned 12
|
CMV-detektion (CMV DNAæmi eller antigendetektion) i enhver kropsvæske eller vævsprøve
|
Måned 12
|
|
CMV-infektion i henhold til kriterier defineret af den europæiske EBMT-gruppe (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: Måned 24
|
CMV-detektion (CMV DNAæmi eller antigendetektion) i enhver kropsvæske eller vævsprøve
|
Måned 24
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler: forebyggende behandling
Tidsramme: ved dag 200
|
% af patienterne, der har modtaget forebyggende behandling
|
ved dag 200
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler: profylakse
Tidsramme: ved dag 200
|
% af patienterne, der har modtaget profylakse
|
ved dag 200
|
|
Anvendelser af anti-CMV-molekyler: helbredende behandling
Tidsramme: ved dag 200
|
% af patienterne, der har modtaget helbredende behandling
|
ved dag 200
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler
Tidsramme: ved dag 200
|
Akkumuleret varighed af eksponering (antal dage) for hvert indgivet lægemiddel
|
ved dag 200
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler: forebyggende behandling
Tidsramme: i måned 12
|
% af patienterne, der har modtaget forebyggende behandling
|
i måned 12
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler: profylakse
Tidsramme: i måned 12
|
% af patienterne, der har modtaget profylakse
|
i måned 12
|
|
Anvendelser af anti-CMV-molekyler: helbredende behandling
Tidsramme: i måned 12
|
% af patienterne har modtaget helbredende behandling
|
i måned 12
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler
Tidsramme: i måned 12
|
Akkumuleret varighed af eksponering (antal dage) for hvert indgivet lægemiddel
|
i måned 12
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler: forebyggende behandling
Tidsramme: i måned 24
|
% af patienterne, der har modtaget forebyggende behandling
|
i måned 24
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler: profylakse
Tidsramme: i måned 24
|
% af patienterne, der har modtaget profylakse
|
i måned 24
|
|
Anvendelser af anti-CMV-molekyler: helbredende behandling
Tidsramme: i måned 24
|
% af patienterne har modtaget helbredende behandling
|
i måned 24
|
|
Anvendelse af anti-CMV-molekyler
Tidsramme: i måned 24
|
Akkumuleret varighed af eksponering (antal dage) for hvert indgivet lægemiddel
|
i måned 24
|
|
Forekomst af manglende respons og resistens over for antivirale midler med risikofaktorer forbundet (virologisk, farmakologisk, immunologisk). Kriterier for nylig offentliggjort af Chemaly et al. CID 2018 vil blive brugt til at klassificere sager i
Tidsramme: i måned 12
|
Kriterier for nylig offentliggjort af Chemaly et al. CID 2018 vil blive brugt til at klassificere sager i:
Resistens: tilstedeværelse af en resistensrelateret mutation ved resistensgenotypebestemmelse af UL97, UL54, UL56, UL89, UL27 gener, udført eller valideret af Limoges Herpesviruses referencelaboratoriet. I blod eller enhver anden prøve. |
i måned 12
|
|
Forekomst af manglende respons og resistens over for antivirale midler med risikofaktorer forbundet (virologisk, farmakologisk, immunologisk). Kriterier for nylig offentliggjort af Chemaly et al. CID 2018 vil blive brugt til at klassificere sager i
Tidsramme: i måned 24
|
Kriterier for nylig offentliggjort af Chemaly et al. CID 2018 vil blive brugt til at klassificere sager i:
Resistens: tilstedeværelse af en resistensrelateret mutation ved resistensgenotypebestemmelse af UL97, UL54, UL56, UL89, UL27 gener, udført eller valideret af Limoges Herpesviruses referencelaboratoriet. I blod eller enhver anden prøve. |
i måned 24
|
|
Bivirkninger, der fører til afbrydelse af behandlingen
Tidsramme: i måned 12
|
Hyppighed af behandlingsudspringende uønskede hændelse vurderet ved afbrydelse af behandlingen
|
i måned 12
|
|
Bivirkninger, der fører til afbrydelse af behandlingen
Tidsramme: i måned 24
|
Forekomst af behandlingsudspringende uønsket hændelse vurderet ved afbrydelse af behandlingen
|
i måned 24
|
|
CMV relateret dødelighed
Tidsramme: i måned 12
|
Antal patienter, der døde af CMV-relateret sygdom
|
i måned 12
|
|
CMV relateret dødelighed
Tidsramme: i måned 24
|
Antal patienter, der døde af CMV-relateret sygdom
|
i måned 24
|
|
CMV-associeret morbiditet: forsinket engraftment
Tidsramme: i måned 12
|
antal dage mellem transplantation og transplantation
|
i måned 12
|
|
CMV-associeret morbiditet: GVHD
Tidsramme: i måned 12
|
Forekomst af GVHD
|
i måned 12
|
|
CMV-associeret morbiditet: CMV-infektion/-sygdom
Tidsramme: i måned 12
|
Forekomst af CMV-infektion/-sygdom (infektion eller sygdom vil blive kombineret for at rapportere dette resultat). CMV-infektion: positiv diagnostisk test (CMV-kultur, antigenpåvisning eller CMV PCR), i enhver kropsvæske eller væv, i fravær af symptomer. CMV-sygdom: CMV-infektion forbundet med slutorgansygdom (kliniske tegn og orienteret virologisk diagnose). |
i måned 12
|
|
CMV-associeret morbiditet: forsinket engraftment
Tidsramme: i måned 24
|
antal dage mellem transplantation og transplantation
|
i måned 24
|
|
CMV-associeret morbiditet: GVHD
Tidsramme: i måned 24
|
Forekomst af GVHD
|
i måned 24
|
|
CMV-associeret morbiditet: CMV-infektion/-sygdom
Tidsramme: i måned 24
|
Forekomst af CMV-infektion/-sygdom (infektion eller sygdom vil blive kombineret for at rapportere dette resultat). CMV-infektion: positiv diagnostisk test (CMV-kultur, antigenpåvisning eller CMV PCR), i enhver kropsvæske eller væv, i fravær af symptomer. CMV-sygdom: CMV-infektion forbundet med slutorgansygdom (kliniske tegn og orienteret virologisk diagnose). |
i måned 24
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Pascal TURLURE, Service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH, Josephson F, Lundgren J, Nichols G, Pikis A, Razonable RR, Miller V, Griffiths PD; Disease Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):87-91. doi: 10.1093/cid/ciw668. Epub 2016 Sep 28.
- Chemaly RF, Chou S, Einsele H, Griffiths P, Avery R, Razonable RR, Mullane KM, Kotton C, Lundgren J, Komatsu TE, Lischka P, Josephson F, Douglas CM, Umeh O, Miller V, Ljungman P; Resistant Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2019 Apr 8;68(8):1420-1426. doi: 10.1093/cid/ciy696.
- Billat PA, Ossman T, Saint-Marcoux F, Essig M, Rerolle JP, Kamar N, Rostaing L, Kaminski H, Fabre G, Otyepka M, Woillard JB, Marquet P, Trouillas P, Picard N. Multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) controls ganciclovir intracellular accumulation and contributes to ganciclovir-induced neutropenia in renal transplant patients. Pharmacol Res. 2016 Sep;111:501-508. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.012. Epub 2016 Jul 9.
- Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444. doi: 10.1056/NEJMoa1706640. Epub 2017 Dec 6.
- Robin C, Hemery F, Dindorf C, Thillard J, Cabanne L, Redjoul R, Beckerich F, Rodriguez C, Pautas C, Toma A, Maury S, Durand-Zaleski I, Cordonnier C. Economic burden of preemptive treatment of CMV infection after allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of 208 consecutive patients. BMC Infect Dis. 2017 Dec 5;17(1):747. doi: 10.1186/s12879-017-2854-2.
- Billat PA, Woillard JB, Essig M, Sauvage FL, Picard N, Alain S, Neely M, Marquet P, Saint-Marcoux F. Plasma and intracellular exposure to ganciclovir in adult renal transplant recipients: is there an association with haematological toxicity? J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):484-9. doi: 10.1093/jac/dkv342. Epub 2015 Nov 3.
- Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, Humar A; The Transplantation Society International CMV Consensus Group. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation. 2018 Jun;102(6):900-931. doi: 10.1097/TP.0000000000002191.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 87RI18_0011 (NAViRe)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Cytomegalovirus infektioner
-
Jianfeng XieRekrutteringCLABSI - Central Line Associated Bloodstream InfectionKina
-
University of Alabama at BirminghamEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...AfsluttetMaternal Cytomegalovirus Infektioner | Cytomegalovirus medfødtForenede Stater
-
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli...Lo.Li.Pharma s.r.lIkke rekrutterer endnuHPV - Anogenital Human Papilloma Virus Infection | Infertilitet
-
University Hospital, LimogesAfsluttet
-
Mayo ClinicAfsluttetCytomegalovirus infektionForenede Stater
-
Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital...Ikke rekrutterer endnu
-
The George Washington University Biostatistics...Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...AfsluttetMedfødt Cytomegalovirus infektion | Maternal Cytomegalovirus InfektionForenede Stater
-
ModernaTX, Inc.AfsluttetCytomegalovirusDet Forenede Kongerige, Forenede Stater, Canada
-
CMV Research FoundationInternational AIDS Vaccine InitiativeAfsluttetCytomegalovirusForenede Stater
-
University of Wisconsin, MadisonAfsluttet