AntiCMV-molekylovervåking i virkeligheten hos stamcellemottakere (NAViRe)
Det virkelige observatoriet for effektivitet og motstand mot anti-CMV-molekyler i stamcellemottakere
Cytomegalovirus (CMV) er et allestedsnærværende herpesvirus som representerer en hovedårsak til sykelighet hos mottakere av hematopoietiske stamcelletransplantasjoner (HSCT), hovedsakelig gjennom reaktivering av mottakerens virus.
Hvis de ikke behandles, vil 40 til 80 % av pasientene utvikle CMV-infeksjon, noe som fører til CMV-sykdom hos 30 til 35 % av pasientene, og assosiert med betydelig morbi-dødelighet. Interstitiell lungebetennelse er den mest alvorlige og spesifikke manifestasjonen, selv om CMV-replikasjon i seg selv også har indirekte effekter som å utløse graft versus host sykdom og øke immunsuppresjon. Den nåværende byrden med CMV-infeksjon øker med 25 til 30 % av kostnadene for transplantatet i Frankrike. Dette inkluderer også byrden for ildfaste infeksjoner, som representerer opptil 13 % av mottakerne med CMV-infeksjon, inkludert 3 % av tilfellene med virologisk resistens i Frankrike (data fra Reference Center-kohortene).
Ganciklovir, eller valganciklovir forebyggende behandling, veiledet av CMV viral belastning oppfølging tillot signifikant reduksjon av CMV sykdom til 2-6 %, men forhindret ikke CMV indirekte effekter. I tillegg kan hematotoksisitet kompromittere hematologisk rekonstitusjon etter transplantasjon, og dermed forhindre bruken som profylakse i Frankrike. Foscarnet, iv-administrert og nefrotoksisk, er fortsatt mindre brukt. Det er derfor høye forventninger til mindre toksiske molekyler for profylakse. Utviklingen letermovir som nylig er tilgjengelig for profylakse av CMV-infeksjon hos høyrisikopasienter vil modifisere pasientens omsorg og oppfølging. Dette nye molekylet rettet mot CMV-terminaser (utviklet av Merck) ble nylig markedsført i Frankrike (januar 2020). Analysen av letermovir fase III-studien og ytterligere publikasjoner viser imidlertid at risikoen for fremvekst av resistens er lav, men kan forekomme ved gjennombrudd og derfor er post AMM-overvåking nødvendig.
En "virkelig" evaluering av disse nye molekylene når det gjelder effektivitet, fremvekst av resistens, toleranse og morbimortalitet relatert til CMV-infeksjon, er nyttig for å foreslå anbefalinger om behandlingsstrategier, spesielt for de mest utsatte pasientene, dvs. CMV-seropositive mottakere. For dette formål opprettet National Reference Center i samarbeid med den franske foreningen for margtransplantasjon og celleterapi (SFGMTC) en kohort av overvåking av allograferte pasienter, som mottar, i forebygging eller behandling, gamle og nye molekyler.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Cytomegalovirus (CMV) er et allestedsnærværende herpesvirus som representerer en hovedårsak til sykelighet hos mottakere av hematopoietiske stamcelletransplantasjoner (HSCT), hovedsakelig gjennom reaktivering av mottakerens virus.
Hvis ubehandlet, vil 40 til 80 % av pasientene utvikle CMV-infeksjon, noe som fører til CMV-sykdom hos 30 til 35 % av pasientene, og assosiert med betydelig morbi-dødelighet. Interstitiell lungebetennelse er den mest alvorlige og spesifikke manifestasjonen, selv om CMV-replikasjon i seg selv også har indirekte effekter som å utløse graft versus host sykdom og øke immunsuppresjon. Den nåværende byrden av CMV-infeksjon øker med 25 til 30 % av kostnadene for graften i Frankrike. Dette inkluderer også belastningen for ildfaste infeksjoner, som representerer opptil 13 % av mottakerne med CMV-infeksjon, inkludert 3 % av tilfellene med virologisk resistens i Frankrike (data fra Reference Center-kohortene).
Ganciklovir, eller valganciklovir forebyggende behandling, veiledet av CMV viral belastning oppfølging tillot signifikant reduksjon av CMV sykdom til 2-6 %, men forhindret ikke CMV indirekte effekter. I tillegg kan hematotoksisitet kompromittere hematologisk rekonstitusjon etter transplantasjon, og dermed forhindre bruk som profylakse i Frankrike. Foscarnet, iv-administrert og nefrotoksisk, forblir mindre brukt. Det er derfor høye forventninger til mindre toksiske molekyler for profylakse. Utviklingen letermovir som nylig er tilgjengelig for profylakse av CMV-infeksjon hos høyrisikopasienter vil modifisere pasientens omsorg og oppfølging. Dette nye molekylet rettet mot CMV-terminaser (utviklet av Merck) ble nylig markedsført i Frankrike (januar 2020). Analysen av letermovir fase III-studien og ytterligere publikasjoner viser imidlertid at risikoen for fremvekst av resistens er lav, men kan oppstå ved gjennombrudd og derfor er overvåking etter AMM nødvendig.
En "virkelig" evaluering av disse nye molekylene når det gjelder effektivitet, fremvekst av resistens, toleranse og morbimortalitet relatert til CMV-infeksjon, er nyttig for å foreslå anbefalinger om behandlingsstrategier, spesielt for de mest utsatte pasientene, dvs. CMV-seropositive mottakere. For dette formål opprettet National Reference Center i samarbeid med den franske foreningen for margtransplantasjon og celleterapi (SFGMTC) en kohort av overvåking av allograferte pasienter, som mottar, i forebygging eller behandling, gamle og nye molekyler.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Amiens, Frankrike
- CHU
-
Angers, Frankrike
- CHU
-
Besançon, Frankrike
- CHU
-
Bordeaux, Frankrike
- CHU
-
Caen, Frankrike
- CHU
-
Clermont-Ferrand, Frankrike
- CHU
-
Grenoble, Frankrike
- CHU
-
Lyon, Frankrike
- HCL
-
Montpellier, Frankrike
- CHU
-
Nancy, Frankrike
- CHU
-
Paris, Frankrike
- APHP
-
Poitiers, Frankrike
- CHU
-
Rouen, Frankrike
- CHU
-
Saint-Etienne, Frankrike
- CHU
-
Strasbourg, Frankrike
- CHU
-
-
Limoges
-
Limoges, Limoges, Frankrike, 87045
- CHU de Limoges
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier :
• Kandidat (voksen) for allotransplantasjon av hematopoietiske stamceller som det er tatt beslutning om transplantasjon for og villig til å delta i kohorten.
Ekskluderingskriterier:
- CMV-seronegativ pasient som mottar et negativt CMV-donortransplantat;
- Pasient som har signert samtykket, men ikke podet;
- Pasient inkludert i en klinisk studie på et anti-CMV-molekyl;
- Ikke-forsikret sosialpasient ;
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiver: Potensielle
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Multisentrisk NAViRe-kohort med biosamling
Det nasjonale referansesenteret (CNR) for cytomegalovirus med den franske foreningen for medullær transplantasjon og celleterapi (SFGM-TC) har satt opp en overvåkingskohort av allograferte pasienter (NAViRe-kohort) som mottar, som forebygging eller behandling, Anti-Cytomegalovirus (Anti- CMV) molekyler, "nye eller mindre nyere", og dermed tillater utviklingen av et nytt observatorium som i det virkelige liv evaluerer potensialene til disse legemidlene når det gjelder effektivitet, fremvekst av resistens, toleranse og sykelighet og dødelighet assosiert med CMV-infeksjon. Dette arbeidet er nyttig for å foreslå anbefalinger om håndteringsstrategier, spesielt for de mest utsatte pasientene, dvs.
CMV-seropositive mottakere og tillater fremveksten av et virkelighetsobservatorium for effektivitet og resistens mot anti-CMV-molekyler i stamcellemottakere.
|
Signering av samtykke på tidspunktet for konsultasjonen før transplantasjon (1 måned før poding).
Inkludering av pasienter under kondisjonering (rundt D-8 ved transplantasjon).
Prøver relatert til kohorten: én blodprøve fra giveren (kun familiære givere) for genetisk SNP-analyse.
5 prøver: D-8, D20, D100, D200 (+/-10 dager), 1 år : 1 rør med 7ml fullblod på EDTA: Biobanking av fullblod for genetisk SNP-analyse (D-8) av spesifikke transportører for GCV, og av plasma for TTV viral belastning til enhver tid.
Ved rutinemessig behandling: prøver tatt i tilfelle terapeutisk rømming (2 x 7 ml EDTA-rør, for resistensgenotype, og ganciclovirdosering, 3 x 1 ml for Quantiferon CMV, i henhold til CNR Herpesvirus-anbefalinger. 1 x Paxgene-rør (2,5 ml) ) for påfølgende CMV genomiske og transkriptomiske studier.
Cellekonserveringsplasma og fullblod for bioinnsamling (2 rør EDTA de 7ml).
Prøver lagret av sentrenes virologilaboratorier sendes med jevne mellomrom til CNR for analyse.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CMV-infeksjon i henhold til kriterier definert av den europeiske EBMT-gruppen (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: mellom dag-30 og dag -8
|
CMV-deteksjon (CMV DNAemia eller antigen-deteksjon) i enhver kroppsvæske eller vevsprøve
|
mellom dag-30 og dag -8
|
|
CMV-infeksjon i henhold til kriterier definert av den europeiske EBMT-gruppen (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: mellom dag 8 og dag 0
|
CMV-deteksjon (CMV DNAemia eller antigen-deteksjon) i enhver kroppsvæske eller vevsprøve
|
mellom dag 8 og dag 0
|
|
CMV-infeksjon i henhold til kriterier definert av den europeiske EBMT-gruppen (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: på dag 20
|
CMV-deteksjon (CMV DNAemia eller antigen-deteksjon) i enhver kroppsvæske eller vevsprøve
|
på dag 20
|
|
CMV-infeksjon i henhold til kriterier definert av den europeiske EBMT-gruppen (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: på dag 100
|
CMV-deteksjon (CMV DNAemia eller antigen-deteksjon) i enhver kroppsvæske eller vevsprøve
|
på dag 100
|
|
CMV-infeksjon i henhold til kriterier definert av den europeiske EBMT-gruppen (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: på dag 200 (måned 6)
|
CMV-deteksjon (CMV DNAemia eller antigen-deteksjon) i enhver kroppsvæske eller vevsprøve
|
på dag 200 (måned 6)
|
|
CMV-infeksjon i henhold til kriterier definert av den europeiske EBMT-gruppen (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: Måned 12
|
CMV-deteksjon (CMV DNAemia eller antigen-deteksjon) i enhver kroppsvæske eller vevsprøve
|
Måned 12
|
|
CMV-infeksjon i henhold til kriterier definert av den europeiske EBMT-gruppen (Ljungman et al., 2017).
Tidsramme: Måned 24
|
CMV-deteksjon (CMV DNAemia eller antigen-deteksjon) i enhver kroppsvæske eller vevsprøve
|
Måned 24
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: forebyggende behandling
Tidsramme: på dag 200
|
% av pasientene som har mottatt forebyggende behandling
|
på dag 200
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: profylakse
Tidsramme: på dag 200
|
% av pasientene som har mottatt profylakse
|
på dag 200
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: kurativ behandling
Tidsramme: på dag 200
|
% av pasientene som har mottatt kurativ behandling
|
på dag 200
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler
Tidsramme: på dag 200
|
Akkumulert varighet av eksponering (antall dager) for hvert administrert legemiddel
|
på dag 200
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: forebyggende behandling
Tidsramme: i måned 12
|
% av pasientene som har mottatt forebyggende behandling
|
i måned 12
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: profylakse
Tidsramme: i måned 12
|
% av pasientene som har mottatt profylakse
|
i måned 12
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: kurativ behandling
Tidsramme: i måned 12
|
% av pasientene som har mottatt kurativ behandling
|
i måned 12
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler
Tidsramme: i måned 12
|
Akkumulert varighet av eksponering (antall dager) for hvert administrert legemiddel
|
i måned 12
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: forebyggende behandling
Tidsramme: i måned 24
|
% av pasientene som har mottatt forebyggende behandling
|
i måned 24
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: profylakse
Tidsramme: i måned 24
|
% av pasientene som har mottatt profylakse
|
i måned 24
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler: kurativ behandling
Tidsramme: i måned 24
|
% av pasientene som har mottatt kurativ behandling
|
i måned 24
|
|
Bruk av anti-CMV-molekyler
Tidsramme: i måned 24
|
Akkumulert varighet av eksponering (antall dager) for hvert administrert legemiddel
|
i måned 24
|
|
Forekomst av manglende respons og resistens mot antivirale midler med risikofaktorer assosiert (virologisk, farmakologisk, immunologisk). Kriterier nylig publisert av Chemaly et al. CID 2018 vil bli brukt til å klassifisere saker i
Tidsramme: i måned 12
|
Kriterier nylig publisert av Chemaly et al. CID 2018 vil bli brukt til å klassifisere saker i:
Resistens: tilstedeværelse av en resistensrelatert mutasjon ved resistensgenotyping av UL97, UL54, UL56, UL89, UL27 gener, utført eller validert av Limoges Herpesviruses referanselaboratorium. I blod eller annen prøve. |
i måned 12
|
|
Forekomst av manglende respons og resistens mot antivirale midler med risikofaktorer assosiert (virologisk, farmakologisk, immunologisk). Kriterier nylig publisert av Chemaly et al. CID 2018 vil bli brukt til å klassifisere saker i
Tidsramme: i måned 24
|
Kriterier nylig publisert av Chemaly et al. CID 2018 vil bli brukt til å klassifisere saker i:
Resistens: tilstedeværelse av en resistensrelatert mutasjon ved resistensgenotyping av UL97, UL54, UL56, UL89, UL27 gener, utført eller validert av Limoges Herpesviruses referanselaboratorium. I blod eller annen prøve. |
i måned 24
|
|
Bivirkninger som fører til avbrudd i behandlingen
Tidsramme: i måned 12
|
Forekomst av uønskede hendelser som oppstår ved behandling, vurdert ved behandlingsavbrudd
|
i måned 12
|
|
Bivirkninger som fører til avbrudd i behandlingen
Tidsramme: i måned 24
|
Forekomst av uønskede hendelser som oppstår ved behandling, vurdert ved behandlingsavbrudd
|
i måned 24
|
|
CMV-relatert dødelighet
Tidsramme: i måned 12
|
Antall pasienter som døde av CMV-relatert sykdom
|
i måned 12
|
|
CMV-relatert dødelighet
Tidsramme: i måned 24
|
Antall pasienter som døde av CMV-relatert sykdom
|
i måned 24
|
|
CMV-assosiert sykelighet: utsett engraftment
Tidsramme: i måned 12
|
antall dager mellom transplantasjon og transplantasjon
|
i måned 12
|
|
CMV assosiert sykelighet: GVHD
Tidsramme: i måned 12
|
Forekomst av GVHD
|
i måned 12
|
|
CMV-assosiert morbiditet: CMV-infeksjon/sykdom
Tidsramme: i måned 12
|
Forekomst av CMV-infeksjon/-sykdom (infeksjon eller sykdom vil bli kombinert for å rapportere dette utfallet). CMV-infeksjon: positiv diagnostisk test (CMV-kultur, antigenpåvisning eller CMV PCR), i enhver kroppsvæske eller vev, i fravær av symptomer. CMV-sykdom: CMV-infeksjon assosiert med endeorgansykdom (kliniske tegn og orientert virologisk diagnose). |
i måned 12
|
|
CMV-assosiert sykelighet: utsett engraftment
Tidsramme: i måned 24
|
antall dager mellom transplantasjon og transplantasjon
|
i måned 24
|
|
CMV assosiert sykelighet: GVHD
Tidsramme: i måned 24
|
Forekomst av GVHD
|
i måned 24
|
|
CMV-assosiert morbiditet: CMV-infeksjon/sykdom
Tidsramme: i måned 24
|
Forekomst av CMV-infeksjon/-sykdom (infeksjon eller sykdom vil bli kombinert for å rapportere dette utfallet). CMV-infeksjon: positiv diagnostisk test (CMV-kultur, antigenpåvisning eller CMV PCR), i enhver kroppsvæske eller vev, i fravær av symptomer. CMV-sykdom: CMV-infeksjon assosiert med endeorgansykdom (kliniske tegn og orientert virologisk diagnose). |
i måned 24
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Pascal TURLURE, Service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH, Josephson F, Lundgren J, Nichols G, Pikis A, Razonable RR, Miller V, Griffiths PD; Disease Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):87-91. doi: 10.1093/cid/ciw668. Epub 2016 Sep 28.
- Chemaly RF, Chou S, Einsele H, Griffiths P, Avery R, Razonable RR, Mullane KM, Kotton C, Lundgren J, Komatsu TE, Lischka P, Josephson F, Douglas CM, Umeh O, Miller V, Ljungman P; Resistant Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2019 Apr 8;68(8):1420-1426. doi: 10.1093/cid/ciy696.
- Billat PA, Ossman T, Saint-Marcoux F, Essig M, Rerolle JP, Kamar N, Rostaing L, Kaminski H, Fabre G, Otyepka M, Woillard JB, Marquet P, Trouillas P, Picard N. Multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) controls ganciclovir intracellular accumulation and contributes to ganciclovir-induced neutropenia in renal transplant patients. Pharmacol Res. 2016 Sep;111:501-508. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.012. Epub 2016 Jul 9.
- Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444. doi: 10.1056/NEJMoa1706640. Epub 2017 Dec 6.
- Robin C, Hemery F, Dindorf C, Thillard J, Cabanne L, Redjoul R, Beckerich F, Rodriguez C, Pautas C, Toma A, Maury S, Durand-Zaleski I, Cordonnier C. Economic burden of preemptive treatment of CMV infection after allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of 208 consecutive patients. BMC Infect Dis. 2017 Dec 5;17(1):747. doi: 10.1186/s12879-017-2854-2.
- Billat PA, Woillard JB, Essig M, Sauvage FL, Picard N, Alain S, Neely M, Marquet P, Saint-Marcoux F. Plasma and intracellular exposure to ganciclovir in adult renal transplant recipients: is there an association with haematological toxicity? J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):484-9. doi: 10.1093/jac/dkv342. Epub 2015 Nov 3.
- Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, Humar A; The Transplantation Society International CMV Consensus Group. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation. 2018 Jun;102(6):900-931. doi: 10.1097/TP.0000000000002191.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 87RI18_0011 (NAViRe)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Cytomegalovirusinfeksjoner
-
Jianfeng XieRekrutteringCLABSI - Central Line Associated Bloodstream InfectionKina
-
University Hospital, LimogesFullført
-
University Hospital, LimogesFullført
-
ModernaTX, Inc.FullførtCytomegalovirusStorbritannia, Forente stater, Canada
-
CMV Research FoundationInternational AIDS Vaccine InitiativeFullførtCytomegalovirusForente stater
-
University of Wisconsin, MadisonFullført
-
Beckman Coulter, Inc.Avsluttet
-
National Taiwan University HospitalUkjentAktuelt ganciklovir hos pasienter som får penetrerende keratoplastikk med cytomegalovirus endotelittCytomegalovirus endotelittTaiwan
-
University of Alabama at BirminghamEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...FullførtInfeksjoner av mors cytomegalovirus | Cytomegalovirus medfødtForente stater
-
Merck Sharp & Dohme LLCRekrutteringCytomegalovirus profylakseForente stater