Monitoramento de Moléculas AntiCMV na Vida Real em Receptores de Células Tronco (NAViRe)
Observatório da vida real de eficácia e resistência a moléculas anti-CMV em receptores de células-tronco
O citomegalovírus (CMV) é um herpesvírus ubíquo que representa uma das principais causas de morbidade em receptores de transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), principalmente por meio da reativação do vírus do receptor.
Se não for tratado, 40 a 80% dos pacientes desenvolverão infecção por CMV, levando à doença por CMV em 30 a 35% dos pacientes e associada a considerável morbi-mortalidade. A pneumonia intersticial é a manifestação mais grave e específica, embora a replicação do CMV por si só também tenha efeitos indiretos, como o desencadeamento da doença do enxerto contra o hospedeiro e o aumento da imunossupressão. A carga atual de infecção por CMV aumenta em 25 a 30% o custo do enxerto na França. Isso também inclui a carga de infecções refratárias, que representam até 13% dos receptores com infecção por CMV, incluindo 3% dos casos com resistência virológica na França (dados das coortes do Centro de Referência).
O tratamento preventivo com ganciclovir ou valganciclovir, guiado pelo acompanhamento da carga viral do CMV, permitiu uma redução significativa da doença por CMV para 2-6%, mas não preveniu os efeitos indiretos do CMV. Além disso, a hematotoxicidade pode comprometer a reconstituição hematológica pós-transplante, inviabilizando seu uso como profilaxia na França. O foscarnet, administrado por via intravenosa e nefrotóxico, permanece menos utilizado. Há, portanto, uma grande expectativa de moléculas menos tóxicas para profilaxia. O desenvolvimento do letermovir recentemente disponível para profilaxia da infecção por CMV em pacientes de alto risco modificará os cuidados e o acompanhamento dos pacientes. Esta nova molécula direcionada às terminases do CMV (desenvolvida pela Merck) foi recentemente comercializada na França (janeiro de 2020). No entanto, a análise do estudo de fase III do letermovir e outras publicações mostram que o risco de surgimento de resistência é baixo, mas pode ocorrer em caso de avanço e, portanto, é necessário monitoramento pós-AMM.
Uma avaliação da "vida real" dessas novas moléculas em termos de eficácia, surgimento de resistência, tolerância e morbimortalidade relacionada à infecção por CMV é útil para propor recomendações sobre estratégias de manejo, em particular para os pacientes de maior risco, ou seja, Receptores soropositivos para CMV. Para tanto, o Centro Nacional de Referência em colaboração com a Sociedade Francesa de Enxerto de Medula e Terapia Celular (SFGMTC) montou uma coorte de vigilância de pacientes aloenxertados, recebendo, na prevenção ou tratamento, velhas e novas moléculas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O citomegalovírus (CMV) é um herpesvírus ubíquo que representa uma das principais causas de morbidade em receptores de transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), principalmente por meio da reativação do vírus do receptor.
Se não for tratado, 40 a 80% dos pacientes desenvolverão infecção por CMV, levando à doença por CMV em 30 a 35% dos pacientes e associada a considerável morbi-mortalidade. A pneumonia intersticial é a manifestação mais grave e específica, embora a replicação do CMV por si só também tenha efeitos indiretos, como o desencadeamento da doença do enxerto contra o hospedeiro e o aumento da imunossupressão. A carga atual de infecção por CMV aumenta em 25 a 30% o custo do enxerto na França. Isso também inclui a carga de infecções refratárias, que representam até 13% dos receptores com infecção por CMV, incluindo 3% dos casos com resistência virológica na França (dados das coortes do Centro de Referência).
O tratamento preventivo com ganciclovir ou valganciclovir, guiado pelo acompanhamento da carga viral do CMV, permitiu uma redução significativa da doença por CMV para 2-6%, mas não preveniu os efeitos indiretos do CMV. Além disso, a hematotoxicidade pode comprometer a reconstituição hematológica pós-transplante, inviabilizando seu uso como profilaxia na França. O foscarnet, administrado por via intravenosa e nefrotóxico, permanece menos utilizado. Há, portanto, uma grande expectativa de moléculas menos tóxicas para profilaxia. O desenvolvimento do letermovir recentemente disponível para profilaxia da infecção por CMV em pacientes de alto risco modificará os cuidados e o acompanhamento dos pacientes. Esta nova molécula direcionada às terminações do CMV (desenvolvida pela Merck) foi recentemente comercializada na França (janeiro de 2020). No entanto, a análise do estudo de fase III do letermovir e outras publicações mostram que o risco de surgimento de resistência é baixo, mas pode ocorrer em caso de avanço e, portanto, é necessário monitoramento pós-AMM.
Uma avaliação da "vida real" dessas novas moléculas em termos de eficácia, surgimento de resistência, tolerância e morbimortalidade relacionada à infecção por CMV é útil para propor recomendações sobre estratégias de manejo, em particular para os pacientes de maior risco, ou seja, Receptores soropositivos para CMV. Para tanto, o Centro Nacional de Referência em colaboração com a Sociedade Francesa de Enxerto de Medula e Terapia Celular (SFGMTC) montou uma coorte de vigilância de pacientes aloenxertados, recebendo, na prevenção ou tratamento, velhas e novas moléculas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Amiens, França
- CHU
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Angers, França
- CHU
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Besançon, França
- CHU
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Bordeaux, França
- CHU
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Caen, França
- CHU
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Clermont-Ferrand, França
- CHU
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Grenoble, França
- CHU
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Lyon, França
- HCL
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Montpellier, França
- CHU
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Nancy, França
- CHU
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Paris, França
- APHP
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Poitiers, França
- CHU
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Rouen, França
- CHU
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Saint-Etienne, França
- CHU
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Strasbourg, França
- CHU
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Limoges
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Limoges, Limoges, França, 87045
- CHU de Limoges
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão :
• Candidato (adulto) a um aloenxerto de células-tronco hematopoiéticas para o qual foi tomada a decisão de transplante e deseja participar da coorte.
Critério de exclusão :
- paciente soronegativo para CMV recebendo enxerto de doador CMV negativo;
- Paciente que assinou o consentimento, mas não enxertado;
- Paciente incluído em estudo clínico com molécula anti-CMV;
- Paciente social não segurado;
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Coorte NAViRe multicêntrica com biocoleção
O Centro Nacional de Referência (CNR) para citomegalovírus com a Sociedade Francesa de Transplante Medular e Terapia Celular (SFGM-TC) montou uma coorte de vigilância de pacientes aloenxertados (coorte NAViRe) recebendo, como prevenção ou tratamento, Anti-Cytomegalovirus (Anti- CMV), “novas ou menos recentes”, permitindo assim o desenvolvimento de um novo observatório avaliando na vida real as potencialidades destes fármacos em termos de eficácia, emergência de resistência, tolerância e morbilidade e mortalidade associadas à infeção por CMV. útil para propor recomendações sobre estratégias de manejo, em particular para os pacientes de maior risco, ou seja,
receptores soropositivos para CMV e permite o surgimento de um observatório da vida real de eficácia e resistência a moléculas anti-CMV em receptores de células-tronco.
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Assinatura do consentimento no ato da consulta pré-transplante (1 mês antes da enxertia).
Inclusão de pacientes durante o condicionamento (por volta do D-8 do transplante).
Amostras relacionadas à coorte: uma amostra de sangue do doador (somente doadores familiares) para análise de SNPs genéticos.
5 amostras: D-8, D20, D100, D200 (+/-10 dias), 1 ano : 1 tubo de 7ml de sangue total em EDTA: Biobanco de sangue total para análise de SNPs genéticos (D-8) de transportadores específicos para GCV e de plasma para carga viral de TTV em todos os momentos.
Em cuidados de rotina:amostras colhidas em caso de fuga terapêutica (2 x 7 ml tubos de EDTA, para genótipo de resistência e dosagem de ganciclovir, 3 x 1 ml para Quantiferon CMV, de acordo com as recomendações do CNR Herpesvirus. 1 x tubo Paxgene (2,5 ml ) para estudos genómicos e transcriptómicos subsequentes de CMV.
Plasma de preservação celular e sangue total para biocoleta (2 tubos EDTA de 7ml).
As amostras armazenadas pelos laboratórios de virologia dos centros são periodicamente enviadas ao CNR para análise.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Infecção por CMV de acordo com os critérios definidos pelo grupo europeu EBMT (Ljungman et al., 2017).
Prazo: entre o dia 30 e o dia -8
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Detecção de CMV (DNAemia de CMV ou detecção de antígeno) em qualquer fluido corporal ou amostra de tecido
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entre o dia 30 e o dia -8
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Infecção por CMV de acordo com os critérios definidos pelo grupo europeu EBMT (Ljungman et al., 2017).
Prazo: entre o dia 8 e o dia 0
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Detecção de CMV (DNAemia de CMV ou detecção de antígeno) em qualquer fluido corporal ou amostra de tecido
|
entre o dia 8 e o dia 0
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Infecção por CMV de acordo com os critérios definidos pelo grupo europeu EBMT (Ljungman et al., 2017).
Prazo: no dia 20
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Detecção de CMV (DNAemia de CMV ou detecção de antígeno) em qualquer fluido corporal ou amostra de tecido
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no dia 20
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Infecção por CMV de acordo com os critérios definidos pelo grupo europeu EBMT (Ljungman et al., 2017).
Prazo: no dia 100
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Detecção de CMV (DNAemia de CMV ou detecção de antígeno) em qualquer fluido corporal ou amostra de tecido
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no dia 100
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Infecção por CMV de acordo com os critérios definidos pelo grupo europeu EBMT (Ljungman et al., 2017).
Prazo: no dia 200 (mês 6)
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Detecção de CMV (DNAemia de CMV ou detecção de antígeno) em qualquer fluido corporal ou amostra de tecido
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no dia 200 (mês 6)
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Infecção por CMV de acordo com os critérios definidos pelo grupo europeu EBMT (Ljungman et al., 2017).
Prazo: Mês12
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Detecção de CMV (DNAemia de CMV ou detecção de antígeno) em qualquer fluido corporal ou amostra de tecido
|
Mês12
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Infecção por CMV de acordo com os critérios definidos pelo grupo europeu EBMT (Ljungman et al., 2017).
Prazo: Mês24
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Detecção de CMV (DNAemia de CMV ou detecção de antígeno) em qualquer fluido corporal ou amostra de tecido
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Mês24
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Usos de moléculas anti-CMV: tratamento preventivo
Prazo: no dia 200
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% de pacientes que receberam tratamento preventivo
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no dia 200
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Usos de moléculas anti-CMV: profilaxia
Prazo: no dia 200
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% de pacientes que receberam profilaxia
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no dia 200
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Usos de moléculas anti-CMV: tratamento curativo
Prazo: no dia 200
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% de pacientes que receberam tratamento curativo
|
no dia 200
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Usos de moléculas anti-CMV
Prazo: no dia 200
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Duração cumulativa da exposição (número de dias) para cada droga administrada
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no dia 200
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Usos de moléculas anti-CMV: tratamento preventivo
Prazo: no mês 12
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% de pacientes que receberam tratamento preventivo
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no mês 12
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Usos de moléculas anti-CMV: profilaxia
Prazo: no mês 12
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% de pacientes que receberam profilaxia
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no mês 12
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Usos de moléculas anti-CMV: tratamento curativo
Prazo: no mês 12
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% de pacientes que receberam tratamento curativo
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no mês 12
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Usos de moléculas anti-CMV
Prazo: no mês 12
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Duração cumulativa da exposição (número de dias) para cada droga administrada
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no mês 12
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Usos de moléculas anti-CMV: tratamento preventivo
Prazo: no Mês24
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% de pacientes que receberam tratamento preventivo
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no Mês24
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Usos de moléculas anti-CMV: profilaxia
Prazo: no Mês24
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% de pacientes que receberam profilaxia
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no Mês24
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Usos de moléculas anti-CMV: tratamento curativo
Prazo: no Mês24
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% de pacientes que receberam tratamento curativo
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no Mês24
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Usos de moléculas anti-CMV
Prazo: no Mês24
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Duração cumulativa da exposição (número de dias) para cada droga administrada
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no Mês24
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Incidência da não resposta e resistência aos antivirais com fatores de risco associados (virológicos, farmacológicos, imunológicos). Critérios publicados recentemente por Chemaly et al. O CID 2018 será usado para classificar casos em
Prazo: no mês 12
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Critérios publicados recentemente por Chemaly et al. O CID 2018 será usado para classificar os casos em:
Resistência: presença de uma mutação relacionada com a resistência por genotipagem de resistência dos genes UL97, UL54, UL56, UL89, UL27, realizada ou validada pelo laboratório de referência Limoges Herpesviruses. No sangue ou em qualquer outra amostra. |
no mês 12
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Incidência da não resposta e resistência aos antivirais com fatores de risco associados (virológicos, farmacológicos, imunológicos). Critérios publicados recentemente por Chemaly et al. O CID 2018 será usado para classificar casos em
Prazo: no Mês24
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Critérios publicados recentemente por Chemaly et al. O CID 2018 será usado para classificar os casos em:
Resistência: presença de uma mutação relacionada com a resistência por genotipagem de resistência dos genes UL97, UL54, UL56, UL89, UL27, realizada ou validada pelo laboratório de referência Limoges Herpesviruses. No sangue ou em qualquer outra amostra. |
no Mês24
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|
Efeitos adversos que levam à interrupção do tratamento
Prazo: no mês 12
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Incidência de evento adverso emergente do tratamento conforme avaliado pela interrupção do tratamento
|
no mês 12
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Efeitos adversos que levam à interrupção do tratamento
Prazo: no Mês24
|
Incidência de evento adverso emergente do tratamento conforme avaliado pela interrupção do tratamento
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no Mês24
|
|
Mortalidade relacionada ao CMV
Prazo: no mês 12
|
Número de pacientes que morreram de doença relacionada ao CMV
|
no mês 12
|
|
Mortalidade relacionada ao CMV
Prazo: no Mês24
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Número de pacientes que morreram de doença relacionada ao CMV
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no Mês24
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|
Morbidade associada ao CMV: atrasar o enxerto
Prazo: no mês 12
|
número de dias entre enxerto e enxerto
|
no mês 12
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Morbidade associada ao CMV: GVHD
Prazo: no mês 12
|
Incidência de GVHD
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no mês 12
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Morbidade associada ao CMV: infecção/doença por CMV
Prazo: no mês 12
|
Incidência de infecção/doença por CMV (infecção ou doença serão combinadas para relatar este resultado). Infecção por CMV: teste diagnóstico positivo (cultura de CMV, detecção de antígeno ou PCR de CMV), em qualquer fluido ou tecido corporal, na ausência de sintomas. Doença por CMV: infecção por CMV associada a doença de órgão-alvo (sinais clínicos e diagnóstico virológico orientado). |
no mês 12
|
|
Morbidade associada ao CMV: atrasar o enxerto
Prazo: no Mês24
|
número de dias entre enxerto e enxerto
|
no Mês24
|
|
Morbidade associada ao CMV: GVHD
Prazo: no Mês24
|
Incidência de GVHD
|
no Mês24
|
|
Morbidade associada ao CMV: infecção/doença por CMV
Prazo: no Mês24
|
Incidência de infecção/doença por CMV (infecção ou doença serão combinadas para relatar este resultado). Infecção por CMV: teste diagnóstico positivo (cultura de CMV, detecção de antígeno ou PCR de CMV), em qualquer fluido ou tecido corporal, na ausência de sintomas. Doença por CMV: infecção por CMV associada a doença de órgão-alvo (sinais clínicos e diagnóstico virológico orientado). |
no Mês24
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Pascal TURLURE, Service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH, Josephson F, Lundgren J, Nichols G, Pikis A, Razonable RR, Miller V, Griffiths PD; Disease Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):87-91. doi: 10.1093/cid/ciw668. Epub 2016 Sep 28.
- Chemaly RF, Chou S, Einsele H, Griffiths P, Avery R, Razonable RR, Mullane KM, Kotton C, Lundgren J, Komatsu TE, Lischka P, Josephson F, Douglas CM, Umeh O, Miller V, Ljungman P; Resistant Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2019 Apr 8;68(8):1420-1426. doi: 10.1093/cid/ciy696.
- Billat PA, Ossman T, Saint-Marcoux F, Essig M, Rerolle JP, Kamar N, Rostaing L, Kaminski H, Fabre G, Otyepka M, Woillard JB, Marquet P, Trouillas P, Picard N. Multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) controls ganciclovir intracellular accumulation and contributes to ganciclovir-induced neutropenia in renal transplant patients. Pharmacol Res. 2016 Sep;111:501-508. doi: 10.1016/j.phrs.2016.07.012. Epub 2016 Jul 9.
- Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444. doi: 10.1056/NEJMoa1706640. Epub 2017 Dec 6.
- Robin C, Hemery F, Dindorf C, Thillard J, Cabanne L, Redjoul R, Beckerich F, Rodriguez C, Pautas C, Toma A, Maury S, Durand-Zaleski I, Cordonnier C. Economic burden of preemptive treatment of CMV infection after allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of 208 consecutive patients. BMC Infect Dis. 2017 Dec 5;17(1):747. doi: 10.1186/s12879-017-2854-2.
- Billat PA, Woillard JB, Essig M, Sauvage FL, Picard N, Alain S, Neely M, Marquet P, Saint-Marcoux F. Plasma and intracellular exposure to ganciclovir in adult renal transplant recipients: is there an association with haematological toxicity? J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):484-9. doi: 10.1093/jac/dkv342. Epub 2015 Nov 3.
- Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, Humar A; The Transplantation Society International CMV Consensus Group. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation. 2018 Jun;102(6):900-931. doi: 10.1097/TP.0000000000002191.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 87RI18_0011 (NAViRe)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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