Talazoparib y palbociclib, axitinib o crizotinib para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos, ensayo TalaCom

Criterios de inclusión:

• Defecto genético somático o de línea germinal patógeno o probablemente patógeno según lo determine la evaluación local y la clasificación en al menos uno de los siguientes:

  • Defecto en los genes de respuesta al daño del ADN (DDR) como: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D u otros genes relacionados a discreción del investigador principal en consulta con el MD Anderson Cancer Center Institute for Custom Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) grupo (Brazos A-C)
  • Defecto en MET, ALK o ROS1, p. Mutaciones o amplificaciones de MET, alta expresión de MET, translocaciones de ALK, translocaciones de ROS1 (elegible para el Grupo C: talazoparib + crizotinib)
  • NOTA: Los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración pueden inscribirse en el Grupo B con talazoparib + axitinib sin una mutación específica y/o seleccionada
  • Los pacientes que sean elegibles para más de un brazo serán asignados según la preferencia del médico
• Diagnóstico histológico o citológico de un tumor sólido avanzado/metastásico, intolerable a la terapia estándar, resistente a la terapia estándar efectiva o para el cual no hay una terapia estándar disponible
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral fresca o reciente de una biopsia/cirugía de diagnóstico o una biopsia de tumor metastásico; la muestra debe haberse obtenido dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio. Cuando solo hay enfermedad ósea, se puede aceptar una muestra de tejido tumoral de archivo obtenida dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio para pacientes sin cáncer de próstata y se puede aceptar una biopsia de hueso fresco solo para pacientes con cáncer de próstata NOTA: se debe recomendar una biopsia nueva para todos los pacientes en el momento de la inscripción, incluso si se dispone de una biopsia previa. Se recomendarán biopsias opcionales durante el tratamiento y en progresión para todos los pacientes.
• Tener una enfermedad medible en el momento de la inscripción en el estudio según lo definido por RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible que no haya sido irradiada previamente; o los pacientes pueden tener enfermedad metastásica ósea evaluable por el Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 2 (PCWG2) para sujetos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), o de acuerdo con los criterios de evaluación del tumor más adecuados y aceptados para el tipo de tumor que se está evaluando)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 o >= 1,5 x 10^9/L (sin factor de crecimiento hematopoyético o soporte de transfusión en los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio)
• Plaquetas >= 100 000/mm^3 o >= 100 x 10^9/L (sin factor de crecimiento hematopoyético o soporte de transfusión dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 5,6 mmol/l) (sin factor de crecimiento hematopoyético ni apoyo transfusional en los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio)

• Se requerirá un aclaramiento de creatinina estimado >= 60 ml/min durante la fase de escalada de dosis, de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault

  • Cuando el aclaramiento de creatinina (CLCR) (aclaramiento de creatinina) se mide en ml/min, la edad se expresa en años, el peso en kilogramos (kg) y la SCR (creatinina sérica) en mg/dl
  • O medido por evaluación de orina de 24 horas. NOTA: Los pacientes con insuficiencia renal moderada (30-59 ml/min) serán considerados durante la fase de expansión de la dosis. En estos pacientes se considerará una dosis inicial reducida de talazoparib
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
• Aspartato y alanina aminotransferasa (aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) = < 5 x LSN

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa en la selección. Las pacientes mujeres en edad fértil deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

  • Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin otra causa patológica o fisiológica y tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) que confirme el estado posmenopáusico
  • Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral
  • Tener insuficiencia ovárica médicamente confirmada. Todas las demás pacientes femeninas se consideran en edad fértil.
• Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado, dentro de > 28 días antes de la inscripción, que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio
• Ser capaz de tragar el fármaco del estudio, no tener intolerancia conocida a los fármacos o excipientes del estudio y cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Terapia anticancerígena previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio o radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas, siempre que se haya completado al menos 2 días antes de la inscripción en el estudio y no se esperan toxicidades clínicamente significativas (p. mucositis, esofagitis)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a talazoparib o al fármaco de estudio adicional que recibirán por brazo de tratamiento: palbociclib (Brazo A), axitinib (Brazo B), crizotinib (Brazo C)
• Diagnóstico del síndrome mielodisplásico (SMD)
• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 2 semanas y están neurológicamente estables. Cabe destacar que los pacientes que requirieron una dosis única de corticosteroides en los días que recibieron radioterapia no requieren un lavado de 2 semanas
• Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v] 5.0 Grado > 1). Sin embargo, son aceptables la alopecia y la neuropatía sensorial de Grado =< 2, u otros eventos adversos de Grado =< 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad, según el criterio del investigador.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Infecciones menores, p. Se permite la infección periodontal o la infección del tracto urinario (ITU), que pueden tratarse con antibióticos orales a corto plazo.
• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado conocido o síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Nota: Los pacientes con antecedentes de virus del VIH controlado se considerarán elegibles para este ensayo.
• Pacientes con infección no controlada por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección. Nota: Los pacientes con hepatitis B o hepatitis C controlada se considerarán elegibles para este ensayo.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio o isquemia cardíaca sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsade de pointes) en el año anterior a la selección
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado, a menos que tenga colocado un marcapasos permanente
  • Hipotensión indicada por presión arterial sistólica < 86 mm Hg en la selección
  • Bradicardia según lo indicado por una frecuencia cardíaca de <45 latidos por minuto en el electrocardiograma de detección
  • Hipertensión no controlada indicada por presión arterial sistólica > 170 mm Hg o presión arterial diastólica > 105 mm Hg en la selección

• Uso actual de inhibidores potentes de la gp-P en los 7 días anteriores a la inscripción: amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, dronedarona, eritromicina, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir , sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar y verapamilo.

  • NOTA: Los pacientes que han recibido enzalutamida recientemente requieren un período de lavado de 28 días debido a la vida media de eliminación más larga de esta terapia.

• Pacientes tratados en los últimos 7 días antes de la inscripción con:

  • Alimentos o medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes del CYP (citocromo P-450) 3A4 (es decir, amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol , nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol y toronja o jugo de toronja). Fármacos que se sabe que son inductores potentes de CYP3A4 (es decir, carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan
• Incapacidad para tragar cápsulas, síndrome de malabsorción conocido u otras condiciones que puedan afectar la absorción de los medicamentos del estudio
• Dosificación de bisfosfonato o denosumab que no era estable (es decir, no es lo mismo) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio para pacientes que reciben estas terapias
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del investigador, haría al paciente inapropiado para participar en este estudio
• Condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio
• Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado (Gleason = < 6) en vigilancia sin ningún plan de intervención de tratamiento (p. cirugía, radiación o castración) u otros cánceres de bajo riesgo en etapa temprana

• Pacientes mujeres embarazadas; pacientes femeninas lactantes; pacientes masculinos fértiles; y pacientes mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos durante la duración del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio para pacientes mujeres o 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio para pacientes masculinos, lo que sea más tarde para el paciente individual. Los pacientes varones tienen prohibido donar esperma mientras estén inscritos en este estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son aquellos que, solos o en combinación, dan como resultado una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. Estos métodos incluyen:

  • Se permite el uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que la paciente continúe con el mismo tratamiento durante todo el estudio y haya estado usando ese anticonceptivo hormonal durante un período de tiempo adecuado para garantizar la eficacia.
  • Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre colocado correctamente
  • Condón masculino o condón femenino usado con espermicida (es decir, espuma, gel, película, crema o supositorio)
  • Esterilización masculina con ausencia debidamente confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía
  • Ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral