Талазопариб и палбоциклиб, акситиниб или кризотиниб для лечения запущенных или метастатических солидных опухолей, исследование TalaCom

Критерии включения:

• Патогенный или вероятно патогенный дефект зародышевой линии или соматический ген, определяемый локальной оценкой и классификацией, по крайней мере, в одном из следующего:

  • Дефект в генах ответа на повреждение ДНК (DDR), таких как: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D или других родственных генах, на усмотрение главного исследователя после консультации с Онкологическим центром им. М. Д. Андерсона Институт персонализированной терапии рака Precision Oncology Decision Support Support (PODS) группа (Оружие A-C)
  • Дефект в MET, ALK или ROS1, например. Мутации или амплификации MET, высокая экспрессия MET, транслокации ALK, транслокации ROS1 (подходит для группы C: талазопариб + кризотиниб)
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы могут быть включены в группу B с применением талазопариба + акситиниба без специфической и/или выбранной мутации.
  • Пациенты, которые имеют право на более чем одну руку, будут назначены в соответствии с предпочтениями врача.
• Гистологический или цитологический диагноз солидной опухоли, которая является прогрессирующей/метастатической, непереносимой стандартной терапией, резистентной к эффективной стандартной терапии или для которой стандартная терапия недоступна
• Наличие свежего или недавнего образца опухолевой ткани из диагностической биопсии/операции или биопсии метастатической опухоли; образец должен быть получен в течение 12 месяцев до включения в исследование. Если присутствует только заболевание костей, архивный образец опухолевой ткани, полученный в течение 5 лет до включения в исследование, может быть принят для пациентов, не страдающих раком простаты, а свежая биопсия кости может быть принята только для пациентов с раком простаты. для всех пациентов на момент включения, даже если имеется предыдущая биопсия. Факультативная биопсия во время лечения и при прогрессировании будет поощряться для всех пациентов.
• Иметь поддающееся измерению заболевание на момент включения в исследование, как это определено RECIST v1.1, с по крайней мере 1 поддающимся измерению поражением, которое ранее не подвергалось облучению; или пациенты могут иметь метастатическое заболевание костей, подлежащее оценке Рабочей группой по раку простаты 2 (PCWG2) для субъектов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (мКРРПЖ) или в соответствии с критериями оценки опухоли, наиболее подходящими и принятыми для оцениваемого типа опухоли)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) от 0 до 1
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 или >= 1,5 x 10^9/л (без гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 14 дней до включения в исследование)
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 или >= 100 x 10^9/л (без гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 14 дней до включения в исследование)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 5,6 ммоль/л) (без гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 14 дней до включения в исследование)

• расчетный клиренс креатинина >= 60 мл/мин потребуется в фазе повышения дозы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта.

  • Если клиренс креатинина (CLCR) (клиренс креатинина) измеряется в мл/мин, возраст выражается в годах, вес в килограммах (кг), а SCR (сывороточный креатинин) в мг/дл.
  • Или по оценке мочи за 24 часа. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (30–59 мл/мин) будут рассмотрены на этапе увеличения дозы. У этих пациентов будет рассмотрена сниженная начальная доза талазопариба.
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормального диапазона (ВГН)
• Аспартат- и аланинаминотрансфераза (аспартатаминотрансфераза [АСТ] и аланинаминотрансфераза [АЛТ]) = < 5 x ВГН

• Пациенты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге. Женщины-пациенты недетородного возраста должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

  • Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение не менее 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, подтверждающий постменопаузальное состояние
  • Перенесли задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию.
  • Имеют подтвержденную с медицинской точки зрения недостаточность яичников. Все остальные пациентки считаются способными к деторождению.
• Подтверждение лично подписанного и датированного документа об информированном согласии в течение > 28 дней до включения, свидетельствующего о том, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования
• Способен проглотить исследуемый препарат, не имеет известной непереносимости исследуемых препаратов или вспомогательных веществ и соответствует требованиям исследования.

Критерий исключения:

• Предварительная противораковая терапия в течение 2 недель до включения в исследование или предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель до включения в исследование. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатического(ых) очага(ов) разрешена при условии, что она была завершена по крайней мере за 2 дня до включения в исследование и не ожидается клинически значимой токсичности (например, мукозит, эзофагит)
• Серьезная операция в течение 4 недель до включения в исследование
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к талазопарибу или дополнительному исследуемому лекарственному средству, которые будут получать в каждой группе лечения: палбоциклиб (группа A), акситиниб (группа B), кризотиниб (группа C)
• Диагностика миелодиспластического синдрома (МДС)
• Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 2 недель и неврологически стабильны. Следует отметить, что пациентам, которым потребовалась однократная доза кортикостероидов в дни лучевой терапии, не требуется 2-недельного вымывания.
• Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения в исследование и/или во время участия в исследовании.
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (Национальный институт рака [NCI] Общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 5.0 Оценка > 1). Тем не менее, алопеция и сенсорная невропатия степени = < 2 или другие нежелательные явления степени = < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Активная инфекция, требующая системной терапии. Незначительные инфекции, например. периодонтальная инфекция или инфекция мочевыводящих путей (ИМП), которые можно лечить краткосрочными пероральными антибиотиками, разрешены.
• Пациенты с известным неконтролируемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита. Примечание. Пациенты с контролируемым вирусом ВИЧ в анамнезе будут считаться подходящими для участия в этом испытании.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) при скрининге. Примечание. Пациенты с контролируемым гепатитом В или гепатитом С будут считаться подходящими для участия в этом исследовании.

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда или симптоматическая ишемия сердца в течение 6 месяцев до скрининга
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • История клинически значимых желудочковых аритмий (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes) в течение 1 года до скрининга
  • Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе, если не установлен постоянный кардиостимулятор.
  • Гипотензия, на которую указывает систолическое артериальное давление <86 мм рт.ст. при скрининге
  • Брадикардия, о чем свидетельствует частота сердечных сокращений <45 ударов в минуту на скрининговой электрокардиограмме.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, на которую указывает систолическое артериальное давление > 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. при скрининге

• Текущее использование мощных ингибиторов P-gp в течение 7 дней до включения: амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дронедарон, эритромицин, глекапревир/пибрентасвир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир , софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, телапревир, типранавир, валсподар и верапамил.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам, которые недавно принимали энзалутамид, требуется 28-дневный период вымывания из-за более длительного периода полувыведения этой терапии.

• Пациенты, получавшие лечение в течение последних 7 дней до включения в исследование:

  • Пищевые продукты или препараты, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP (цитохром P-450) 3A4 (например, ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол) , нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок). Препараты, которые, как известно, являются сильными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампин, рифапентин и зверобой продырявленный).
• Неспособность проглотить капсулы, известный синдром мальабсорбции или другие состояния, которые могут ухудшить всасывание исследуемых препаратов.
• Нестабильная доза бисфосфоната или деносумаба (т. не то же самое) по крайней мере за 2 недели до включения в исследование для пациентов, получающих эти виды терапии
• Другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, в случае по мнению исследователя, делает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, или рака in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки, или рака предстательной железы низкой степени (Gleason = < 6) на наблюдения без каких-либо планов лечебного вмешательства (например, хирургическое вмешательство, облучение или кастрация) или другие виды рака низкого риска на ранних стадиях

• Беременные пациентки; кормящие женщины; фертильные пациенты мужского пола; и пациентки детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 метода контрацепции на время исследования и в течение не менее 7 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов для пациентов женского пола или в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов для пациентов мужского пола, в зависимости от того, что наступит позже для отдельного пациента. Пациентам мужского пола запрещено сдавать сперму во время участия в этом исследовании и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов. К высокоэффективным методам контрацепции относятся те, которые по отдельности или в комбинации приводят к частоте неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании. Эти методы включают в себя:

  • Установленное использование пероральных, вставных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции разрешено при условии, что пациент продолжает получать одно и то же лечение на протяжении всего исследования и использует этот гормональный контрацептив в течение достаточного периода времени для обеспечения эффективности.
  • Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль (ВМС)
  • Мужской или женский презерватив со спермицидом (т.е. пена, гель, пленка, крем или суппозиторий)
  • Мужская стерилизация с надлежащим образом подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии
  • Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия