Talazoparib og Palbociclib, Axitinib eller Crizotinib til behandling af avancerede eller metastatiske solide tumorer, TalaCom-forsøg

Inklusionskriterier:

• Patogen eller sandsynligt patogen kimlinje eller somatisk gendefekt som bestemt ved lokal vurdering og klassificering i mindst én af følgende:

  • Defekt i DNA-skaderespons (DDR) gener såsom: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D eller andre relaterede gener efter hovedforskerens skøn i samråd med MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) gruppe (arme A-C)
  • Fejl i MET, ALK eller ROS1, f.eks. MET-mutationer eller amplifikationer, høj MET-ekspression, ALK-translokationer, ROS1-translokationer (kvalificeret til Arm C: talazoparib + crizotinib)
  • BEMÆRK: Patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer kan tilmeldes Arm B med talazoparib + axitinib uden en specifik og/eller udvalgt mutation
  • Patienter, der er kvalificerede til mere end én arm, vil blive tildelt i henhold til lægens præference
• Histologisk eller cytologisk diagnose af en solid tumor, der er fremskreden/metastatisk, utålelig over for standardterapi, resistent over for effektiv standardterapi, eller for hvilken der ikke findes nogen standardterapi
• Tilgængelighed af en frisk eller nylig tumorvævsprøve fra en diagnostisk biopsi/kirurgi eller en metastatisk tumorbiopsi; prøven skal være indhentet inden for 12 måneder før studieoptagelse. Når kun knoglesygdom er til stede, kan en arkivtumorvævsprøve opnået inden for 5 år før studieindskrivning accepteres for ikke-prostatacancerpatienter, og en frisk knoglebiopsi kan kun accepteres for prostatacancerpatienter. BEMÆRK: En frisk biopsi bør tilskyndes for alle patienter på tidspunktet for indskrivning, selvom en tidligere biopsi er tilgængelig. Valgfrie biopsier under behandling og ved progression vil blive tilskyndet til alle patienter
• Har målbar sygdom ved studieindskrivning som defineret af RECIST v1.1 med mindst 1 målbar læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet; eller patienter kan have knoglemetastatisk sygdom, der kan evalueres af Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) for personer med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), eller i henhold til tumorevalueringskriterierne, der er bedst egnede og accepterede for den tumortype, der evalueres)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 til 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3 eller >= 1,5 x 10^9/L (uden hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 14 dage før studietilmelding)
• Blodplader >= 100.000/mm^3 eller >= 100 x 10^9/L (uden hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 14 dage før studietilmelding)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 5,6 mmol/L) (uden hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 14 dage før studieindskrivning)

• estimeret kreatininclearance >= 60 ml/min vil være påkrævet under dosis-eskaleringsfasen ifølge Cockcroft-Gault-formlen

  • Hvor kreatininclearance (CLCR) (kreatininclearance) måles i ml/min, alder er udtrykt i år, vægt i kilogram (kg) og SCR (serum kreatinin) i mg/dL
  • Eller som målt ved 24 timers urinvurdering BEMÆRK: Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (30-59 ml/min) vil blive overvejet under dosisudvidelsesfasen. En reduceret startdosis for talazoparib vil blive overvejet hos disse patienter
• Total serumbilirubin =< 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN)
• Aspartat og alanin aminotransferase (aspartat aminotransferase [AST] og alanin aminotransferase [ALT]) =< 5 x ULN

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negativ serumgraviditets- eller uringraviditetstest ved screening. Kvindelige patienter i ikke-fertil alder skal opfylde mindst et af følgende kriterier:

  • Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag og har et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand
  • Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi
  • Har medicinsk bekræftet ovariesvigt Alle andre kvindelige patienter anses for at være i den fødedygtige alder
• Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument inden for > 28 dage før tilmelding, der indikerer, at patienten er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
• I stand til at sluge undersøgelseslægemidlet, har ingen kendt intolerance over for undersøgelseslægemidler eller hjælpestoffer og overholde undersøgelseskravene

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående anti-cancerterapi inden for 2 uger før studieindskrivning eller forudgående strålebehandling inden for 2 uger før studietilmelding. Forudgående palliativ strålebehandling til metastaserende læsion(er) er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst 2 dage før studieindskrivning, og der ikke forventes nogen klinisk signifikant toksicitet (f.eks. mucositis, esophagitis)
• Større operation inden for 4 uger før studieindskrivning
• Patienter med kendt overfølsomhed over for enten talazoparib eller det yderligere undersøgelseslægemiddel, der skal modtages pr. behandlingsarm: palbociclib (arm A), axitinib (arm B), crizotinib (arm C)
• Diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før studieindskrivning, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 2 uger og er neurologisk stabile. Det skal bemærkes, at patienter, der havde brug for en enkelt dosis kortikosteroider på dage, hvor de fik strålebehandling, ikke kræver en 2-ugers udvaskning
• Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 4 uger før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5.0 Karakter > 1). Alopeci og sensorisk neuropati Grad =< 2 eller andre Grad =< 2 bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko, baseret på investigators vurdering, er dog acceptable
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Mindre infektioner, f.eks. periodontal infektion eller urinvejsinfektion (UTI), som kan behandles med kortvarige orale antibiotika er tilladt
• Patienter med kendt ukontrolleret human immundefekt virus (HIV) virus eller erhvervet immundefekt syndrom. Bemærk: Patienter med en historie med kontrolleret HIV-virus vil blive betragtet som kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med ukontrolleret hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion ved screening. Bemærk: Patienter med kontrolleret hepatitis B eller hepatitis C vil blive betragtet som kvalificerede til dette forsøg

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Myokardieinfarkt eller symptomatisk hjerteiskæmi inden for 6 måneder før screening
  • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III eller IV
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsade de pointes) inden for 1 år før screening
  • Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade, medmindre en permanent pacemaker er på plads
  • Hypotension som angivet ved systolisk blodtryk < 86 mm Hg ved screening
  • Bradykardi som angivet ved en hjertefrekvens på <45 slag i minuttet på screening-elektrokardiogrammet
  • Ukontrolleret hypertension som angivet ved systolisk blodtryk > 170 mm Hg eller diastolisk blodtryk > 105 mm Hg ved screening

• Aktuel brug af potente P-gp-hæmmere inden for 7 dage før indskrivning: amiodaron, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, dronedaron, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, olanafzine, savinaviron, propinavironavir, propinavironavir, , sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar og verapamil.

  • BEMÆRK: Patienter, der for nylig har været på enzalutamid, kræver en udvaskningsperiode på 28 dage på grund af længere eliminationshalveringstid af denne behandling

• Patienter behandlet inden for de sidste 7 dage før indskrivning med:

  • Fødevarer eller lægemidler, der er kendt for at være stærke CYP (cytokrom P-450) 3A4-hæmmere (dvs. amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, delavirdin, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itraconilazol, micon, micon, micon, micon, micon, keto, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil, voriconazol og grapefrugt eller grapefrugtjuice). Lægemidler, der er kendt for at være stærke CYP3A4-inducere (dvs. carbamazepin, felbamat, nevirapin, phenobarbital, phenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin og perikon
• Manglende evne til at sluge kapsler, kendt malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan hæmme absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin
• Bisphosphonat- eller denosumabdosering, der ikke var stabil (dvs. ikke det samme) i mindst 2 uger før undersøgelsesindskrivning for patienter, der modtager disse terapier
• Anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, i efterforskerens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller med evalueringen af ​​undersøgelsesresultaterne
• Diagnose af enhver anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i bryst, blære eller livmoderhals, eller lavgradig (Gleason =< 6) prostatacancer på overvågning uden planer for behandlingsintervention (f. kirurgi, stråling eller kastration) eller andre tidlige lavrisikokræftformer

• Gravide kvindelige patienter; ammende kvindelige patienter; fertile mandlige patienter; og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge 2 præventionsmetoder under undersøgelsens varighed og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler til kvindelige patienter eller 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler til mandlige patienter, alt efter hvad der er senere for den enkelte patient. Mandlige patienter er forbudt at donere sæd, mens de er optaget i denne undersøgelse og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne. Meget effektive præventionsmetoder er dem, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Disse metoder omfatter:

  • Etableret brug af orale, indsatte eller injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder er tilladt, forudsat at patienten forbliver på den samme behandling gennem hele undersøgelsen og har brugt det hormonelle præventionsmiddel i en passende periode for at sikre effektivitet
  • Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed (IUD)
  • Mandligt kondom eller kvindekondom brugt sammen med spermicid (dvs. skum, gel, film, creme eller stikpille)
  • Mandlig sterilisering med passende bekræftet fravær af sæd i postvasektomi-ejakulatet
  • Bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi