Talazoparib 和 Palbociclib、Axitinib 或 Crizotinib 用于治疗晚期或转移性实体瘤，TalaCom 试验

纳入标准：

• 致病性或可能致病性种系或体细胞基因缺陷，通过以下至少一项的局部评估和分类确定：

  • DNA 损伤反应 (DDR) 基因的缺陷，例如：BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D 或其他相关基因，由主要研究者在咨询 MD 安德森癌症中心个性化癌症治疗精准肿瘤学决策支持研究所后自行决定(PODS) 组（武器 A-C）
  • MET、ALK 或 ROS1 缺陷，例如 MET 突变或扩增、高 MET 表达、ALK 易位、ROS1 易位（符合 C 组条件：talazoparib + crizotinib）
  • 注意：患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者可以在没有特定和/或选定突变的情况下使用 talazoparib + axitinib 加入 B 组
  • 符合多于一个 Arm 资格的患者将根据医生的偏好进行分配
• 晚期/转移性实体瘤的组织学或细胞学诊断，不能耐受标准疗法，对有效的标准疗法有抵抗力，或没有可用的标准疗法
• 来自诊断性活检/手术或转移性肿瘤活检的新鲜或近期肿瘤组织样本的可用性；样品必须在研究注册前 12 个月内获得。 当只存在骨病时，非前列腺癌患者可以接受研究入组前 5 年内获得的存档肿瘤组织样本，而仅前列腺癌患者可以接受新鲜的骨活检 注意：应鼓励进行新鲜的活检对于入组时的所有患者，即使之前的活检可用。 将鼓励所有患者进行可选的治疗中和进展中的活检
• 根据 RECIST v1.1 的定义，在研究入组时患有可测量疾病，并且至少有 1 个以前未接受过照射的可测量病灶；或患者可能患有骨转移性疾病，可由前列腺癌工作组 2 (PCWG2) 对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 受试者进行评估，或根据最适合和被评估的肿瘤类型接受的肿瘤评估标准）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 至 1
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1,500/mm^3 或 >= 1.5 x 10^9/L（在研究登记前 14 天内没有造血生长因子或输血支持）
• 血小板 >= 100,000/mm^3 或 >= 100 x 10^9/L（研究登记前 14 天内没有造血生长因子或输血支持）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL (>= 5.6 mmol/L)（研究登记前 14 天内没有造血生长因子或输血支持）

• 根据 Cockcroft-Gault 公式，在剂量递增阶段需要估计的肌酐清除率 >= 60 mL/min

  • 其中肌酐清除率 (CLCR)（肌酐清除率）以 mL/min 为单位，年龄以岁为单位，体重以千克 (kg) 为单位，SCR（血清肌酐）以 mg/dL 为单位
  • 或通过 24 小时尿液评估测量 注：在剂量扩展阶段将考虑中度肾功能损害（30-59 mL/min）的患者。 这些患者将考虑降低他拉唑帕利的起始剂量
• 血清总胆红素 =< 1.5 x 正常范围上限 (ULN)
• 天冬氨酸和丙氨酸转氨酶（天冬氨酸转氨酶 [AST] 和丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 5 x ULN

• 有生育能力的女性患者在筛选时必须具有阴性血清妊娠或尿妊娠试验。 无生育能力的女性患者必须至少满足以下标准之一：

  • 达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因，并且血清促卵泡激素 (FSH) 水平证实绝经后状态
  • 已接受记录在案的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术
  • 有医学证实的卵巢功能衰竭 所有其他女性患者被认为具有生育潜力
• 在入组前 28 天内亲自签署并注明日期的知情同意书的证据，表明患者已被告知研究的所有相关方面
• 愿意并能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
• 能够吞服研究药物，对研究药物或赋形剂没有已知的不耐受，并遵守研究要求

排除标准：

• 研究登记前 2 周内的既往抗癌治疗或研究登记前 2 周内的既往放射治疗。 允许对转移性病灶进行先前的姑息性放疗，前提是至少在研究登记前 2 天完成，并且预计不会出现临床上显着的毒性（例如 粘膜炎、食管炎）
• 参加研究前 4 周内进行过大手术
• 已知对他拉唑帕利或每个治疗组接受的其他研究药物过敏的患者：palbociclib（A 组）、axitinib（B 组）、crizotinib（C 组）
• 骨髓增生异常综合征 (MDS) 的诊断
• 已知有症状的脑转移需要类固醇。 如果先前诊断出脑转移的患者已经完成治疗并且在研究登记之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复，并且已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 2 周，并且神经系统稳定，则他们符合条件。 值得注意的是，在接受放射治疗的日子里需要单剂量皮质类固醇的患者不需要 2 周的清除
• 在进入研究前 4 周内和/或参与研究期间参与涉及研究药物的其他研究
• 与既往治疗相关的持续毒性（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]5.0 等级 > 1)。 然而，根据研究者的判断，脱发和感觉神经病变 Grade =< 2，或其他 Grade =< 2 不构成安全风险的不良事件是可以接受的
• 需要全身治疗的活动性感染。 轻微感染，例如 允许使用短期口服抗生素治疗的牙周感染或尿路感染 (UTI)
• 患有已知不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病毒或获得性免疫缺陷综合症的患者。 注意：具有受控 HIV 病毒病史的患者将被视为符合本试验的资格
• 筛选时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染不受控制的患者。 注意：乙型肝炎或丙型肝炎得到控制的患者将被视为符合本试验的资格

• 具有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛选前 6 个月内发生心肌梗塞或有症状的心肌缺血
  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
  • 筛选前 1 年内有临床意义的室性心律失常史（例如，持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）
  • Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞史，除非安装永久起搏器
  • 筛选时收缩压 < 86 mm Hg 表明低血压
  • 筛查心电图上心率 <45 次/分钟表明心动过缓
  • 未控制的高血压，如筛选时收缩压 > 170 mm Hg 或舒张压 > 105 mm Hg 所示

• 目前在入组前 7 天内使用强效 P-gp 抑制剂：胺碘酮、卡维地洛、克拉霉素、考比司他、决奈达隆、红霉素、格卡瑞韦/匹布他韦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、拉帕替尼、洛匹那韦、普罗帕酮、奎尼丁、雷诺嗪、利托那韦、沙奎那韦、sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir、telaprevir、tipranavir、valspodar 和 verapamil。

  • 注意：最近服用恩杂鲁胺的患者需要 28 天的清除期，因为该疗法的消除半衰期较长

• 入组前最后 7 天内接受以下治疗的患者：

  • 已知强 CYP（细胞色素 P-450）3A4 抑制剂（即安普那韦、阿扎那韦、波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、地拉韦定、地尔硫卓、红霉素、福沙那韦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、咪康唑）的食物或药物、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁）。 已知为强 CYP3A4 诱导剂的药物（即卡马西平、非尔氨酯、奈韦拉平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁和圣约翰草
• 无法吞咽胶囊、已知吸收不良综合征或其他可能影响研究药物吸收的情况
• 不稳定的双膦酸盐或狄诺塞麦剂量（即 不一样）在接受这些疗法的患者参加研究前至少 2 周
• 其他急性或慢性医学或精神疾病，包括最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能干扰研究结果的解释，并且，研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
• 可能影响患者参与研究或影响研究结果评估的医学、心理或社会状况
• 在参加研究之前 2 年内诊断出任何其他恶性肿瘤，除了经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌、膀胱癌或宫颈原位癌，或低级别（格里森 =< 6）前列腺癌没有任何治疗干预计划的监测（例如 手术、放疗或阉割）或其他早期低风险癌症

• 孕妇患者；哺乳期女性患者；有生育能力的男性患者；在研究期间以及女性患者最后一次研究药物给药后至少 7 个月或最后一次研究药物给药后 4 个月内不愿意或不能使用 2 种避孕方法的育龄女性患者男性患者，以较晚者为准。 男性患者在参加本研究期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内禁止捐精。 高效的避孕方法是单独或组合使用的方法，如果始终如一地正确使用，每年的失败率将低于 1%。 这些方法包括：

  • 允许确定使用口服、插入、注射或植入的激素避孕方法，前提是患者在整个研究期间保持相同的治疗，并且已经使用该激素避孕药足够长的时间以确保有效性
  • 正确放置含铜宫内节育器 (IUD)
  • 与杀精子剂（即杀精剂）一起使用的男用避孕套或女用避孕套 泡沫、凝胶、薄膜、乳膏或栓剂）
  • 男性绝育并适当确认输精管切除术后射精中没有精子
  • 双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术