Talazoparibe e Palbociclibe, Axitinibe ou Crizotinibe para o Tratamento de Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos, TalaCom Trial

Critério de inclusão:

• Linhagem germinativa patogênica ou provavelmente patogênica ou defeito de gene somático conforme determinado por avaliação local e classificação em pelo menos um dos seguintes:

  • Defeito nos genes de resposta a danos no DNA (DDR), como: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D ou outros genes relacionados, a critério do investigador principal, em consulta com o MD Anderson Cancer Center Institute for Customized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) grupo (braços A-C)
  • Defeito em MET, ALK ou ROS1, por ex. Mutações ou amplificações de MET, alta expressão de MET, translocações de ALK, translocações de ROS1 (elegíveis para o Braço C: talazoparibe + crizotinibe)
  • NOTA: Pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração podem se inscrever no Braço B com talazoparibe + axitinibe sem uma mutação específica e/ou selecionada
  • Os pacientes elegíveis para mais de um braço serão designados de acordo com a preferência do médico
• Diagnóstico histológico ou citológico de um tumor sólido avançado/metastático, intolerável à terapia padrão, resistente à terapia padrão eficaz ou para o qual não há terapia padrão disponível
• Disponibilidade de uma amostra de tecido tumoral fresco ou recente de uma biópsia/cirurgia diagnóstica ou uma biópsia de tumor metastático; a amostra deve ter sido obtida dentro de 12 meses antes da inscrição no estudo. Quando apenas doença óssea está presente, uma amostra de tecido tumoral de arquivo obtida dentro de 5 anos antes da inscrição no estudo pode ser aceita para pacientes sem câncer de próstata e uma biópsia óssea recente pode ser aceita apenas para pacientes com câncer de próstata NOTA: Uma biópsia recente deve ser incentivada para todos os pacientes no momento da inscrição, mesmo se uma biópsia anterior estiver disponível. Biópsias opcionais durante o tratamento e na progressão serão incentivadas para todos os pacientes
• Ter doença mensurável na inscrição no estudo, conforme definido pelo RECIST v1.1, com pelo menos 1 lesão mensurável que não tenha sido previamente irradiada; ou os pacientes podem ter doença metastática óssea avaliável pelo Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) para indivíduos com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), ou de acordo com os critérios de avaliação do tumor mais adequados e aceitos para o tipo de tumor sendo avaliado)
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3 ou >= 1,5 x 10^9/L (sem fator de crescimento hematopoiético ou suporte de transfusão dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 ou >= 100 x 10^9/L (sem fator de crescimento hematopoiético ou suporte de transfusão dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 5,6 mmol/L) (sem fator de crescimento hematopoiético ou suporte de transfusão dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo)

• depuração de creatinina estimada >= 60 mL/min será necessária durante a fase de escalonamento de dose, de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault

  • Onde a depuração de creatinina (CLCR) (depuração de creatinina) é medida em mL/min, a idade é expressa em anos, o peso em quilogramas (kg) e o SCR (creatinina sérica) em mg/dL
  • Ou conforme medido pela avaliação da urina de 24h NOTA: Os pacientes com insuficiência renal moderada (30-59 mL/min) serão considerados durante a fase de expansão da dose. Uma dose inicial reduzida de talazoparibe será considerada nesses pacientes
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN)
• Aspartato e Alanina aminotransferase (aspartato aminotransferase [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) = < 5 x LSN

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar teste sérico de gravidez ou teste de gravidez na urina negativos na triagem. Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa e tem um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa
  • Foram submetidos a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral
  • Tiver insuficiência ovariana clinicamente confirmada Todas as outras pacientes do sexo feminino são consideradas em idade fértil
• Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, dentro de > 28 dias antes da inscrição, indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• Capaz de engolir o medicamento do estudo, não ter intolerância conhecida aos medicamentos ou excipientes do estudo e cumprir os requisitos do estudo

Critério de exclusão:

• Terapia anti-câncer prévia dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo ou radioterapia prévia dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo. Radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que tenha sido concluída pelo menos 2 dias antes da inscrição no estudo e não sejam esperadas toxicidades clinicamente significativas (por exemplo, mucosite, esofagite)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a talazoparibe ou ao medicamento adicional do estudo a serem recebidos por braço de tratamento: palbociclibe (Grupo A), axitinibe (Grupo B), crizotinibe (Grupo C)
• Diagnóstico da síndrome mielodisplásica (SMD)
• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 2 semanas e estiverem neurologicamente estáveis. É importante observar que os pacientes que precisaram de uma dose única de corticosteróides nos dias de tratamento com radiação não precisam de um washout de 2 semanas
• Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v]5.0 Grau > 1). No entanto, alopecia e neuropatia sensorial Grau =< 2, ou outros eventos adversos Grau =< 2 que não constituam um risco de segurança, com base no julgamento do investigador, são aceitáveis
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica. Infecções menores, por ex. infecção periodontal ou infecção do trato urinário (ITU), que podem ser tratadas com antibióticos orais de curto prazo são permitidos
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não controlado conhecido ou síndrome da imunodeficiência adquirida. Nota: Pacientes com histórico de vírus HIV controlado serão considerados elegíveis para este ensaio
• Pacientes com infecção não controlada pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) na triagem. Nota: Pacientes com hepatite B ou hepatite C controladas serão considerados elegíveis para este ensaio

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio ou isquemia cardíaca sintomática dentro de 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsade de pointes) dentro de 1 ano antes da triagem
  • História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II, a menos que um marca-passo permanente esteja instalado
  • Hipotensão indicada pela pressão arterial sistólica < 86 mm Hg na triagem
  • Bradicardia indicada por frequência cardíaca <45 batimentos por minuto no eletrocardiograma de triagem
  • Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica > 170 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 105 mm Hg na triagem

• Uso atual de inibidores potentes da gp-P 7 dias antes da inscrição: amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, dronedarona, eritromicina, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lapatinibe, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir , sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar e verapamil.

  • OBSERVAÇÃO: Os pacientes que receberam enzalutamida recentemente precisam de um período de washout de 28 dias devido à meia-vida de eliminação mais longa dessa terapia

• Pacientes tratados nos últimos 7 dias antes da inscrição com:

  • Alimentos ou medicamentos conhecidos por serem inibidores fortes do CYP (citocromo P-450) 3A4 (ou seja, amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol , nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil, voriconazol e toranja ou sumo de toranja). Medicamentos conhecidos por serem fortes indutores do CYP3A4 (ou seja, carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina e erva de São João
• Incapacidade de engolir cápsulas, síndrome de má absorção conhecida ou outras condições que possam prejudicar a absorção dos medicamentos do estudo
• Dosagem de bisfosfonato ou denosumabe que não era estável (ou seja, não é o mesmo) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo para pacientes que recebem essas terapias
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, em o julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo
• Condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
• Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau (Gleason = < 6) em vigilância sem quaisquer planos de intervenção terapêutica (p. cirurgia, radiação ou castração) ou outros cânceres de baixo risco em estágio inicial

• Pacientes grávidas; pacientes do sexo feminino amamentando; pacientes férteis do sexo masculino; e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar 2 métodos de contracepção durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose dos medicamentos do estudo para pacientes do sexo feminino ou 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo para pacientes do sexo masculino, o que ocorrer mais tarde para o paciente individual. Pacientes do sexo masculino são proibidos de doar esperma enquanto incluídos neste estudo e por 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. Os métodos contraceptivos altamente eficazes são aqueles que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta. Esses métodos incluem:

  • O uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, inseridos ou injetados ou implantados é permitido, desde que o paciente permaneça no mesmo tratamento durante todo o estudo e esteja usando esse contraceptivo hormonal por um período de tempo adequado para garantir a eficácia
  • Dispositivo intra-uterino (DIU) contendo cobre colocado corretamente
  • Preservativo masculino ou preservativo feminino usado com espermicida (ou seja, espuma, gel, película, creme ou supositório)
  • Esterilização masculina com ausência apropriadamente confirmada de esperma no ejaculado pós-vasectomia
  • Laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral