Talazoparib und Palbociclib, Axitinib oder Crizotinib zur Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, TalaCom-Studie

Einschlusskriterien:

• Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Keimbahn oder somatischer Gendefekt, bestimmt durch lokale Beurteilung und Klassifizierung in mindestens einem der folgenden Punkte:

  • Defekt in DNA Damage Response (DDR) Genen wie: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D oder anderen verwandten Genen nach Ermessen des Hauptforschers in Absprache mit dem MD Anderson Cancer Center Institute for Personalised Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) Gruppe (Arme A-C)
  • Defekt in MET, ALK oder ROS1, z.B. MET-Mutationen oder -Amplifikationen, hohe MET-Expression, ALK-Translokationen, ROS1-Translokationen (geeignet für Arm C: Talazoparib + Crizotinib)
  • HINWEIS: Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs können in Arm B mit Talazoparib + Axitinib ohne spezifische und/oder ausgewählte Mutation aufgenommen werden
  • Patienten, die für mehr als einen Arm in Frage kommen, werden nach ärztlicher Präferenz zugewiesen
• Histologische oder zytologische Diagnose eines soliden Tumors, der fortgeschritten/metastasiert ist, gegenüber einer Standardtherapie nicht tolerierbar ist, gegenüber einer wirksamen Standardtherapie resistent ist oder für den keine Standardtherapie verfügbar ist
• Verfügbarkeit einer frischen oder kürzlich durchgeführten Tumorgewebeprobe aus einer diagnostischen Biopsie/Operation oder einer metastatischen Tumorbiopsie; die Probe muss innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschreibung entnommen worden sein. Wenn nur eine Knochenerkrankung vorliegt, kann eine archivierte Tumorgewebeprobe, die innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie entnommen wurde, für Nicht-Prostatakrebspatienten akzeptiert werden und eine frische Knochenbiopsie kann nur für Prostatakrebspatienten akzeptiert werden. HINWEIS: Eine frische Biopsie sollte empfohlen werden für alle Patienten zum Zeitpunkt der Einschreibung, auch wenn eine frühere Biopsie verfügbar ist. Optionale Biopsien während der Behandlung und während des Fortschreitens werden für alle Patienten empfohlen
• Bei Studieneinschluss eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 mit mindestens 1 messbaren Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde; oder Patienten können eine knochenmetastasierende Erkrankung haben, die von der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 2 (PCWG2) für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) oder gemäß den Tumorbewertungskriterien, die für den zu bewertenden Tumortyp am besten geeignet und akzeptiert sind, auswertbar sind)
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3 oder >= 1,5 x 10^9/l (ohne hämatopoetischen Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss)
• Thrombozyten >= 100.000/mm^3 oder >= 100 x 10^9/L (ohne hämatopoetischen Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 5,6 mmol/l) (ohne hämatopoetischen Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss)

• Gemäß der Cockcroft-Gault-Formel wird während der Dosiseskalationsphase eine geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 60 ml/min benötigt

  • Wo die Kreatinin-Clearance (CLCR) (Kreatinin-Clearance) in ml/min gemessen wird, wird das Alter in Jahren, das Gewicht in Kilogramm (kg) und SCR (Serum-Kreatinin) in mg/dL ausgedrückt
  • Oder wie durch 24-Stunden-Urinanalyse gemessen. HINWEIS: Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (30-59 ml/min) werden während der Phase der Dosisexpansion berücksichtigt. Bei diesen Patienten wird eine reduzierte Anfangsdosis für Talazoparib in Erwägung gezogen
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
• Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (Aspartat-Aminotransferase [AST] und Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 5 x ULN

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder im Urin haben. Nicht gebärfähige Patientinnen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Aussetzen der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache und mit einem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH), der den postmenopausalen Zustand bestätigt
  • sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
  • eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz haben Alle anderen Patientinnen gelten als gebärfähig
• Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung innerhalb von> 28 Tagen vor der Registrierung, aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Kann das Studienmedikament schlucken, hat keine bekannte Unverträglichkeit gegenüber Studienmedikamenten oder Hilfsstoffen und erfüllt die Studienanforderungen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss oder vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss. Eine vorherige palliative Strahlentherapie bei metastasierten Läsionen ist zulässig, sofern sie mindestens 2 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde und keine klinisch signifikanten Toxizitäten zu erwarten sind (z. Mukositis, Ösophagitis)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen entweder Talazoparib oder das zusätzliche Studienmedikament, das pro Behandlungsarm zu erhalten ist: Palbociclib (Arm A), Axitinib (Arm B), Crizotinib (Arm C)
• Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS)
• Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation vor der Aufnahme in die Studie erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 2 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind. Zu beachten ist, dass Patienten, die an den Tagen der Strahlenbehandlung eine Einzeldosis Kortikosteroide benötigten, kein 2-wöchiges Washout benötigen
• Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt und/oder während der Studienteilnahme
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5.0 Note > 1). Alopezie und sensorische Neuropathie Grad =< 2 oder andere unerwünschte Ereignisse Grad =< 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Leichte Infektionen, z.B. Parodontalinfektionen oder Harnwegsinfektionen (HWI), die mit kurzfristigen oralen Antibiotika behandelt werden können, sind erlaubt
• Patienten mit bekanntem unkontrolliertem Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Virus oder erworbenem Immunschwächesyndrom. Hinweis: Patienten mit kontrolliertem HIV-Virus in der Vorgeschichte werden für diese Studie als geeignet erachtet
• Patienten mit unkontrollierter Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening. Hinweis: Patienten mit kontrollierter Hepatitis B oder Hepatitis C werden für diese Studie als geeignet erachtet

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt oder symptomatische Herzischämie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Kongestive Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
  • Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades, es sei denn, ein permanenter Schrittmacher ist vorhanden
  • Hypotonie, angezeigt durch systolischen Blutdruck < 86 mm Hg beim Screening
  • Bradykardie, angezeigt durch eine Herzfrequenz von <45 Schlägen pro Minute im Screening-Elektrokardiogramm
  • Unkontrollierter Bluthochdruck, angezeigt durch einen systolischen Blutdruck > 170 mm Hg oder einen diastolischen Blutdruck > 105 mm Hg beim Screening

• Aktuelle Anwendung starker P-gp-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung: Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Dronedaron, Erythromycin, Glecaprevir/Pibrentasvir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir , Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir, Telaprevir, Tipranavir, Valspodar und Verapamil.

  • HINWEIS: Patienten, die kürzlich mit Enzalutamid behandelt wurden, benötigen aufgrund der längeren Eliminationshalbwertszeit dieser Therapie eine Auswaschphase von 28 Tagen

• Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage vor der Aufnahme behandelt wurden mit:

  • Lebensmittel oder Arzneimittel, die bekanntermaßen starke CYP (Cytochrom P-450) 3A4-Hemmer sind (d. h. Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Delavirdin, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, Miconazol). , Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol und Grapefruit oder Grapefruitsaft). Arzneimittel, die als starke CYP3A4-Induktoren bekannt sind (z. B. Carbamazepin, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin und Johanniskraut).
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, bekanntes Malabsorptionssyndrom oder andere Zustände, die die Resorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen können
• Bisphosphonat- oder Denosumab-Dosierung, die nicht stabil war (d. h. nicht gleich) für mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss für Patienten, die diese Therapien erhalten
• Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und in nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde
• Medizinische, psychische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses oder Prostatakrebs mit niedrigem Grad (Gleason = < 6) an Überwachung ohne Pläne für Behandlungsinterventionen (z. Operation, Bestrahlung oder Kastration) oder andere Krebsarten im Frühstadium mit geringem Risiko

• Schwangere Patientinnen; stillende Patientinnen; fruchtbare männliche Patienten; und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, 2 Verhütungsmethoden für die Dauer der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente bei weiblichen Patienten oder 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden männliche Patienten, je nachdem, was für den einzelnen Patienten später eintritt. Männlichen Patienten ist die Samenspende während der Teilnahme an dieser Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente untersagt. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind solche, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen. Zu diesen Methoden gehören:

  • Die etablierte Anwendung von oralen, eingeführten oder injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden ist erlaubt, vorausgesetzt, die Patientin bleibt während der gesamten Studie auf derselben Behandlung und hat dieses hormonelle Verhütungsmittel über einen angemessenen Zeitraum angewendet, um die Wirksamkeit sicherzustellen
  • Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP)
  • Kondome für Männer oder Frauen, die mit Spermizid verwendet werden (d. h. Schaum, Gel, Film, Creme oder Zäpfchen)
  • Männliche Sterilisation mit entsprechend bestätigter Abwesenheit von Spermien im Postvasektomie-Ejakulat
  • Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie