Talazoparib a Palbociclib, Axitinib nebo Crizotinib pro léčbu pokročilých nebo metastatických pevných nádorů, TalaCom Trial

Kritéria pro zařazení:

• Patogenní nebo pravděpodobný patogenní defekt zárodečných nebo somatických genů, jak je určeno místním posouzením a klasifikací alespoň v jednom z následujících:

  • Defekt v genech reakce na poškození DNA (DDR), jako jsou: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D nebo jiné příbuzné geny podle uvážení hlavního výzkumníka po konzultaci s MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) skupina (Arms A-C)
  • Závada v MET, ALK nebo ROS1, např. Mutace nebo amplifikace MET, vysoká exprese MET, translokace ALK, translokace ROS1 (vhodné pro rameno C: talazoparib + krizotinib)
  • POZNÁMKA: Pacienti s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se mohou zapsat do ramene B s talazoparibem + axitinibem bez specifické a/nebo vybrané mutace
  • Pacienti, kteří mají nárok na více než jednu ruku, budou přiřazeni podle preferencí lékaře
• Histologická nebo cytologická diagnostika solidního nádoru, který je pokročilý/metastatický, netolerovatelný standardní léčbou, rezistentní vůči účinné standardní léčbě nebo pro který není dostupná žádná standardní léčba
• Dostupnost čerstvého nebo nedávného vzorku nádorové tkáně z diagnostické biopsie/chirurgického zákroku nebo biopsie metastatického nádoru; vzorek musí být získán do 12 měsíců před zařazením do studie. Pokud je přítomno pouze onemocnění kostí, archivní vzorek nádorové tkáně získaný během 5 let před zařazením do studie může být přijat pro pacienty bez rakoviny prostaty a biopsie čerstvé kosti může být přijata pouze pro pacienty s rakovinou prostaty POZNÁMKA: Měla by být podporována čerstvá biopsie pro všechny pacienty v době zařazení, i když je k dispozici předchozí biopsie. U všech pacientů budou podporovány volitelné biopsie při léčbě a při progresi
• Mít měřitelné onemocnění při zařazení do studie, jak je definováno v RECIST v1.1 s alespoň 1 měřitelnou lézí, která nebyla předtím ozářena; nebo pacienti mohou mít kostní metastatické onemocnění hodnotitelné pracovní skupinou 2 pro rakovinu prostaty (PCWG2) pro subjekty s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), nebo podle kritérií hodnocení nádoru, která jsou pro hodnocený typ nádoru nejvhodnější a přijatelná)
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mm^3 nebo >= 1,5 x 10^9/l (bez hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory během 14 dnů před zařazením do studie)
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 nebo >= 100 x 10^9/l (bez hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory během 14 dnů před zařazením do studie)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 5,6 mmol/l) (bez hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory během 14 dnů před zařazením do studie)

• Odhadovaná clearance kreatininu >= 60 ml/min bude vyžadována během fáze eskalace dávky, podle Cockcroft-Gaultova vzorce

  • Kde se clearance kreatininu (CLCR) (clearance kreatininu) měří v ml/min, věk je vyjádřen v letech, hmotnost v kilogramech (kg) a SCR (sérový kreatinin) v mg/dl
  • Nebo měřeno 24hodinovým hodnocením moči POZNÁMKA: Během fáze expanze dávky budou zvažováni pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (30-59 ml/min). U těchto pacientů bude zvážena snížená počáteční dávka talazoparibu
• Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN)
• Aspartát a alaninaminotransferáza (aspartátaminotransferáza [AST] a alaninaminotransferáza [ALT]) =< 5 x ULN

• Pacientky ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči. Pacientky, které nemohou otěhotnět, musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny a hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující postmenopauzální stav
  • Podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii
  • Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků Všechny ostatní pacientky jsou považovány za pacientky ve fertilním věku
• Důkaz o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu do > 28 dnů před zařazením, který ukazuje, že pacient byl informován o všech souvisejících aspektech studie
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy
• Schopnost spolknout studované léčivo, nemá známou intoleranci vůči studovaným léčivům nebo pomocným látkám a splnit požadavky studie

Kritéria vyloučení:

• Předchozí protirakovinná terapie během 2 týdnů před zařazením do studie nebo předchozí radiační terapie během 2 týdnů před zařazením do studie. Předchozí paliativní radioterapie metastatické léze (lézí) je povolena za předpokladu, že byla dokončena alespoň 2 dny před zařazením do studie a neočekávají se žádné klinicky významné toxicity (např. mukositida, ezofagitida)
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie
• Pacienti se známou přecitlivělostí buď na talazoparib, nebo na další studovaný lék, který mají být podáváni v každé léčebné větvi: palbociklib (rameno A), axitinib (rameno B), krizotinib (rameno C)
• Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS)
• Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 2 týdnů a jsou neurologicky stabilní. Je třeba poznamenat, že pacienti, kteří potřebovali jednu dávku kortikosteroidů ve dnech, kdy byli léčeni ozařováním, nevyžadují 2týdenní vyplachování
• Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 4 týdnů před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]5.0 Stupeň > 1). Alopecie a senzorická neuropatie stupně =< 2 nebo jiné nežádoucí příhody stupně =< 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko, na základě úsudku zkoušejícího, jsou přijatelné
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Menší infekce, např. jsou povoleny periodontální infekce nebo infekce močových cest (UTI), které lze léčit krátkodobými perorálními antibiotiky
• Pacienti se známým virem nekontrolovaného viru lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem získané imunodeficience. Poznámka: Pacienti s anamnézou kontrolovaného viru HIV budou považováni za způsobilé pro tuto studii
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu. Poznámka: Pacienti s kontrolovanou hepatitidou B nebo hepatitidou C budou považováni za způsobilé pro tuto studii

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Infarkt myokardu nebo symptomatická srdeční ischemie během 6 měsíců před screeningem
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. setrvalá komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsade de pointes) během 1 roku před screeningem
  • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II, pokud není zaveden trvalý kardiostimulátor
  • Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 86 mm Hg při screeningu
  • Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 45 tepů za minutu na screeningovém elektrokardiogramu
  • Nekontrolovaná hypertenze indikovaná systolickým krevním tlakem > 170 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem > 105 mm Hg při screeningu

• Současné užívání silných inhibitorů P-gp do 7 dnů před zařazením do studie: amiodaron, karvedilol, klarithromycin, kobicistat, dronedaron, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, sapafenon, lopinaviritavir, propafenon, lopinaviritavir, profiolavir sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar a verapamil.

  • POZNÁMKA: Pacienti, kteří nedávno užívali enzalutamid, vyžadují 28denní vymývací období kvůli delšímu poločasu eliminace této terapie

• Pacienti léčení během posledních 7 dnů před zařazením:

  • Potraviny nebo léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP (cytochrom P-450) 3A4 (tj. amprenavir, atazanavir, boceprevir, klarithromycin, conivaptan, delavirdin, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, miefradilina nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva). Léky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (tj. karbamazepin, felbamát, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin a třezalka tečkovaná
• Neschopnost spolknout tobolky, známý malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které mohou zhoršit absorpci studovaných léků
• Dávkování bisfosfonátu nebo denosumabu, které nebylo stabilní (tj. ne stejné) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie pro pacienty užívající tyto terapie
• Jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a úsudek zkoušejícího by učinil pacienta nevhodným pro vstup do této studie
• zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
• Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku nebo nízkého stupně (Gleason =< 6) karcinomu prostaty na dohled bez plánů na léčebný zásah (např. chirurgie, ozařování nebo kastrace) nebo jiné rané stadium rakoviny s nízkým rizikem

• Těhotné pacientky; kojící pacientky; fertilní mužští pacienti; a pacientky ve fertilním věku, které nechtějí nebo nemohou používat 2 metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studovaných léčiv pro pacientky nebo 4 měsíce po poslední dávce studovaných léčiv pro mužské pacienty, podle toho, co nastane později pro jednotlivého pacienta. Mužští pacienti mají zakázáno dárcovství spermií během zařazení do této studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Vysoce účinné metody antikoncepce jsou ty, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání nižší než 1 % ročně, pokud se používají důsledně a správně. Mezi tyto metody patří:

  • Zavedené používání perorální, zaváděné nebo injekční nebo implantované hormonální antikoncepce je povoleno za předpokladu, že pacientka zůstává na stejné léčbě po celou dobu studie a užívá tuto hormonální antikoncepci po přiměřenou dobu, aby byla zajištěna účinnost
  • Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD)
  • Mužský nebo ženský kondom používaný se spermicidem (tj. pěna, gel, film, krém nebo čípek)
  • Mužská sterilizace s náležitě potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po postvasektomii
  • Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie