Talazoparib e Palbociclib, Axitinib o Crizotinib per il trattamento di tumori solidi avanzati o metastatici, studio TalaCom

Criterio di inclusione:

• Difetto della linea germinale o del gene somatico patogeno o probabile patogeno come determinato dalla valutazione locale e dalla classificazione in almeno uno dei seguenti:

  • Difetto nei geni di risposta al danno del DNA (DDR) come: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D o altri geni correlati a discrezione del ricercatore principale in consultazione con l'MD Anderson Cancer Center Institute for Personalised Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support (PODS) gruppo (Armi A-C)
  • Difetto in MET, ALK o ROS1, ad es. Mutazioni o amplificazioni MET, alta espressione MET, traslocazioni ALK, traslocazioni ROS1 (idoneo per braccio C: talazoparib + crizotinib)
  • NOTA: i pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione possono arruolarsi nel braccio B con talazoparib + axitinib senza una mutazione specifica e/o selezionata
  • I pazienti idonei per più di un braccio verranno assegnati in base alle preferenze del medico
• Diagnosi istologica o citologica di un tumore solido avanzato/metastatico, intollerabile alla terapia standard, resistente a una terapia standard efficace o per il quale non è disponibile alcuna terapia standard
• Disponibilità di un campione di tessuto tumorale fresco o recente da una biopsia/chirurgia diagnostica o da una biopsia tumorale metastatica; il campione deve essere stato ottenuto entro 12 mesi prima dell'iscrizione allo studio. Quando è presente solo la malattia ossea, un campione di tessuto tumorale archiviato ottenuto entro 5 anni prima dell'arruolamento nello studio può essere accettato per i pazienti con carcinoma non prostatico e una biopsia ossea fresca può essere accettata solo per i pazienti con carcinoma prostatico NOTA: una nuova biopsia dovrebbe essere incoraggiata per tutti i pazienti al momento dell'arruolamento anche se è disponibile una precedente biopsia. Le biopsie facoltative durante il trattamento e durante la progressione saranno incoraggiate per tutti i pazienti
• Avere una malattia misurabile all'arruolamento nello studio come definito da RECIST v1.1 con almeno 1 lesione misurabile che non è stata precedentemente irradiata; o i pazienti possono avere una malattia metastatica ossea valutabile dal Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) per i soggetti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), o secondo i criteri di valutazione del tumore più adatti e accettati per il tipo di tumore in esame)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3 o >= 1,5 x 10^9/L (senza fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio)
• Piastrine >= 100.000/mm^3 o >= 100 x 10^9/L (senza fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 5,6 mmol/L) (senza fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale nei 14 giorni precedenti l'arruolamento nello studio)

• durante la fase di aumento della dose sarà richiesta una clearance stimata della creatinina >= 60 mL/min, secondo la formula di Cockcroft-Gault

  • Dove la clearance della creatinina (CLCR) (clearance della creatinina) è misurata in mL/min, l'età è espressa in anni, il peso in chilogrammi (kg) e l'SCR (creatinina sierica) in mg/dL
  • O come misurato dalla valutazione delle urine delle 24 ore NOTA: i pazienti con compromissione renale moderata (30-59 ml/min) saranno presi in considerazione durante la fase di espansione della dose. In questi pazienti sarà presa in considerazione una dose iniziale ridotta per talazoparib
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN)
• Aspartato e alanina aminotransferasi (aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) =< 5 x ULN

• Donne Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening. Le pazienti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

  • Raggiunto lo stato postmenopausale, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica e avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale
  • Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale
  • Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico Tutte le altre pazienti di sesso femminile sono considerate potenzialmente fertili
• Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente, entro > 28 giorni prima dell'arruolamento, indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio
• In grado di ingerire il farmaco in studio, non avere intolleranze note ai farmaci in studio o agli eccipienti e soddisfare i requisiti dello studio

Criteri di esclusione:

• - Precedente terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio o precedente radioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio. È consentita una precedente radioterapia palliativa alle lesioni metastatiche, a condizione che sia stata completata almeno 2 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non siano previste tossicità clinicamente significative (ad es. mucosite, esofagite)
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti con nota ipersensibilità a talazoparib o al farmaco in studio aggiuntivo da ricevere per braccio di trattamento: palbociclib (Braccio A), axitinib (Braccio B), crizotinib (Braccio C)
• Diagnosi della sindrome mielodisplastica (MDS)
• Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 2 settimane e sono neurologicamente stabili. Da notare che i pazienti che hanno richiesto una singola dose di corticosteroidi nei giorni sottoposti a radioterapia non necessitano di un periodo di washout di 2 settimane
• - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]5.0 Grado > 1). Tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di grado =<2 o altri eventi avversi di grado =<2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza, in base al giudizio dello sperimentatore, sono accettabili
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Infezioni minori, ad es. sono consentite infezioni parodontali o infezioni del tratto urinario (UTI), che possono essere trattate con antibiotici orali a breve termine
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto e non controllato o sindrome da immunodeficienza acquisita. Nota: i pazienti con storia di virus HIV controllato saranno considerati idonei per questo studio
• Pazienti con infezione incontrollata da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening. Nota: i pazienti con epatite B controllata o epatite C saranno considerati idonei per questo studio

• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio o ischemia cardiaca sintomatica entro 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca congestizia classe III o IV della New York Heart Association
  • Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (p. es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione di punta) entro 1 anno prima dello screening
  • Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado a meno che non sia in atto un pacemaker permanente
  • Ipotensione come indicato dalla pressione arteriosa sistolica < 86 mm Hg allo screening
  • Bradicardia come indicato da una frequenza cardiaca di <45 battiti al minuto sull'elettrocardiogramma di screening
  • Ipertensione incontrollata come indicato dalla pressione arteriosa sistolica > 170 mm Hg o dalla pressione arteriosa diastolica > 105 mm Hg allo screening

• Uso corrente di potenti inibitori della P-gp entro 7 giorni prima dell'arruolamento: amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, dronedarone, eritromicina, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, chinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir , sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar e verapamil.

  • NOTA: i pazienti che sono stati recentemente trattati con enzalutamide richiedono un periodo di sospensione di 28 giorni a causa della maggiore emivita di eliminazione di questa terapia

• Pazienti trattati negli ultimi 7 giorni prima dell'arruolamento con:

  • Alimenti o farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP (citocromo P-450) 3A4 (ad es. amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, miconazolo , nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo). Farmaci noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina e erba di San Giovanni
• Incapacità di deglutire le capsule, sindrome da malassorbimento nota o altre condizioni che possono compromettere l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio
• Dosaggio di bifosfonati o denosumab che non era stabile (es. non lo stesso) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio per i pazienti che ricevono queste terapie
• Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, in il giudizio del ricercatore, renderebbe il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio
• Condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio
• Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice, o carcinoma prostatico di basso grado (Gleason = < 6) su sorveglianza senza alcun piano di intervento terapeutico (ad es. chirurgia, radiazioni o castrazione) o altri tumori a basso rischio in fase iniziale

• Pazienti donne in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano; pazienti maschi fertili; e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non possono utilizzare 2 metodi contraccettivi per la durata dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio per le pazienti di sesso femminile o 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio per pazienti di sesso maschile, a seconda di quale sia il momento successivo per il singolo paziente. Ai pazienti di sesso maschile è vietata la donazione di sperma durante l'arruolamento in questo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono quelli che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Questi metodi includono:

  • È consentito l'uso stabilito di metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti o iniettati o impiantati, a condizione che il paziente mantenga lo stesso trattamento durante l'intero studio e abbia utilizzato quel contraccettivo ormonale per un periodo di tempo adeguato per garantire l'efficacia
  • Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame correttamente posizionato
  • Preservativo maschile o preservativo femminile usato con spermicida (es. schiuma, gel, pellicola, crema o supposta)
  • Sterilizzazione maschile con assenza di sperma opportunamente confermata nell'eiaculato postvasectomia
  • Legatura tubarica bilaterale o ovariectomia bilaterale