Talazoparyb i palbocyklib, aksytynib lub kryzotynib w leczeniu zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych, badanie TalaCom

Kryteria przyjęcia:

• Patogenny lub prawdopodobnie patogenny defekt linii zarodkowej lub genu somatycznego określony na podstawie lokalnej oceny i klasyfikacji w co najmniej jednym z poniższych:

  • Wada genów odpowiedzi na uszkodzenia DNA (DDR), takich jak: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D lub innych pokrewnych genów według uznania głównego badacza w porozumieniu z MD Anderson Cancer Center Institute for Personalised Cancer Therapy Precision Oncology Decision Support Grupa (PODS) (Ramiona A-C)
  • Wada w MET, ALK lub ROS1, np. Mutacje lub amplifikacje MET, wysoka ekspresja MET, translokacje ALK, translokacje ROS1 (kwalifikujące się do ramienia C: talazoparyb + kryzotynib)
  • UWAGA: Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami mogą zostać włączeni do Grupy B z talazoparybem + aksytynibem bez swoistej i/lub wybranej mutacji
  • Pacjenci kwalifikujący się do więcej niż jednego ramienia zostaną przydzieleni zgodnie z preferencjami lekarza
• Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne guza litego, który jest zaawansowany/przerzutowy, nie toleruje standardowej terapii, oporny na skuteczną standardową terapię lub dla którego nie jest dostępna standardowa terapia
• Dostępność świeżej lub niedawnej próbki tkanki nowotworowej z biopsji/zabiegu diagnostycznego lub biopsji guza z przerzutami; próbka musi zostać pobrana w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Jeśli obecna jest tylko choroba kości, archiwalna próbka tkanki guza pobrana w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania może zostać zaakceptowana w przypadku pacjentów innych niż rak prostaty, a świeża biopsja kości może zostać zaakceptowana tylko w przypadku pacjentów z rakiem prostaty. UWAGA: Należy zachęcać do świeżej biopsji dla wszystkich pacjentów w momencie włączenia, nawet jeśli dostępna jest poprzednia biopsja. Opcjonalne biopsje w trakcie leczenia iw trakcie progresji będą zachęcane dla wszystkich pacjentów
• Mieć mierzalną chorobę w momencie włączenia do badania, zgodnie z RECIST v1.1, z co najmniej 1 mierzalną zmianą, która nie była wcześniej napromieniana; lub pacjenci mogą mieć przerzuty do kości, które można ocenić przez Grupę Roboczą ds. Raka Prostaty 2 (PCWG2) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami (mCRPC) lub zgodnie z kryteriami oceny nowotworu najlepiej dopasowanymi i akceptowanymi dla ocenianego typu nowotworu)
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3 lub >= 1,5 x 10^9/l (bez hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wsparcia transfuzji w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)
• Płytki >= 100 000/mm^3 lub >= 100 x 10^9/L (bez hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wsparcia transfuzyjnego w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 5,6 mmol/l) (bez hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzją w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)

• szacowany klirens kreatyniny >= 60 ml/min będzie wymagany podczas fazy zwiększania dawki, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta

  • Gdzie klirens kreatyniny (CLCR) (klirens kreatyniny) jest mierzony w ml/min, wiek jest wyrażony w latach, waga w kilogramach (kg), a SCR (kreatynina w surowicy) w mg/dl
  • Lub na podstawie oceny moczu z 24 godzin. UWAGA: Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (30-59 ml/min) będą brani pod uwagę podczas fazy zwiększania dawki. U tych pacjentów należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej talazoparybu
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa i alaninowa (aminotransferaza asparaginianowa [AST] i aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 5 x GGN

• Kobiety Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzające stan pomenopauzalny
  • Przeszli udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników
  • Mają medycznie potwierdzoną niewydolność jajników. Wszystkie pozostałe pacjentki uważa się za zdolne do zajścia w ciążę
• Dowód własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody, sporządzonego w ciągu > 28 dni przed włączeniem, wskazującego, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych
• Zdolny do połknięcia badanego leku, nie ma znanej nietolerancji badanych leków lub substancji pomocniczych i spełnia wymagania dotyczące badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna zmian przerzutowych, pod warunkiem że została ona zakończona co najmniej 2 dni przed włączeniem do badania i nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnej toksyczności (np. zapalenie błony śluzowej, zapalenie przełyku)
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na talazoparyb lub dodatkowy badany lek, którzy mają otrzymać w grupie leczenia: palbocyklib (ramię A), aksytynib (ramię B), kryzotynib (ramię C)
• Rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS)
• Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 2 tygodnie i są stabilni neurologicznie. Warto zauważyć, że pacjenci, którzy wymagali pojedynczej dawki kortykosteroidów w dniach poddawanych radioterapii, nie wymagają 2-tygodniowego wypłukiwania
• Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do badania i/lub w trakcie udziału w badaniu
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]5.0 Stopień > 1). Jednak łysienie i neuropatia czuciowa stopnia =< 2 lub inne zdarzenia niepożądane stopnia =< 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa, w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Drobne infekcje, np. dopuszczalne jest zakażenie przyzębia lub zakażenie dróg moczowych (ZUM), które można leczyć krótkoterminowymi antybiotykami doustnymi
• Pacjenci ze znanym wirusem niekontrolowanego ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności. Uwaga: Pacjenci z historią kontrolowanego wirusa HIV zostaną uznani za kwalifikujących się do tego badania
• Pacjenci z niekontrolowanym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badań przesiewowych. Uwaga: Pacjenci z kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub typu C zostaną uznani za kwalifikujących się do tego badania

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego lub objawowe niedokrwienie mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes) w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym
  • Historia bloku serca Mobitz II drugiego lub trzeciego stopnia, chyba że wszczepiono stały rozrusznik serca
  • Niedociśnienie, na co wskazuje skurczowe ciśnienie krwi < 86 mm Hg podczas badania przesiewowego
  • Bradykardia wskazana przez częstość akcji serca <45 uderzeń na minutę na elektrokardiogramie przesiewowym
  • Niekontrolowane nadciśnienie, na co wskazuje skurczowe ciśnienie krwi > 170 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mm Hg podczas badania przesiewowego

• Aktualne stosowanie silnych inhibitorów P-gp w ciągu 7 dni przed włączeniem: amiodaron, karwedilol, klarytromycyna, kobicystat, dronedaron, erytromycyna, glekaprewir/pibrentaswir, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lapatynib, lopinawir, propafenon, chinidyna, ranolazyna, rytonawir, sakwinawir , sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir, telaprewir, typranawir, walspodar i werapamil.

  • UWAGA: Pacjenci, którzy niedawno przyjmowali enzalutamid, wymagają 28-dniowego okresu wypłukiwania ze względu na dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji tej terapii

• Pacjenci leczeni w ciągu ostatnich 7 dni przed włączeniem do badania:

  • Jedzenie lub leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP (cytochromu P-450) 3A4 (tj. amprenawir, atazanawir, boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, delawirdyna, diltiazem, erytromycyna, fosamprenawir, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, mibefradyl, mikonazol nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, werapamil, worykonazol i grejpfrut lub sok grejpfrutowy). Leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (tj. karbamazepina, felbamat, newirapina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna i ziele dziurawca
• Niezdolność do połykania kapsułek, znany zespół złego wchłaniania lub inne stany, które mogą zaburzać wchłanianie badanych leków
• Dawka bisfosfonianu lub denosumabu, która nie była stabilna (tj. nie to samo) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania pacjentów otrzymujących te terapie
• Inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub czynne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w zdaniem badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania
• Warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
• Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy lub raka prostaty o niskim stopniu złośliwości (Gleason =< 6) na obserwacja bez planów interwencji leczniczej (np. operacja, radioterapia lub kastracja) lub inne nowotwory niskiego ryzyka we wczesnym stadium

• pacjentki w ciąży; pacjentki karmiące piersią; płodni pacjenci płci męskiej; oraz pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą stosować 2 metod antykoncepcji w czasie trwania badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków w przypadku pacjentek lub 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków w przypadku pacjentów płci męskiej, w zależności od tego, co nastąpi później dla danego pacjenta. Pacjentom płci męskiej zabrania się oddawania nasienia podczas włączenia do tego badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji to takie, które same lub w połączeniu powodują wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Metody te obejmują:

  • Ugruntowane stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji doustnej, wkładek, wstrzyknięć lub implantów jest dozwolone, pod warunkiem że pacjentka przez cały czas trwania badania stosowała ten sam środek antykoncepcyjny i stosowała ten hormonalny środek antykoncepcyjny przez odpowiedni okres czasu, aby zapewnić skuteczność
  • Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) zawierająca miedź
  • Prezerwatywy dla mężczyzn lub prezerwatywy dla kobiet stosowane ze środkiem plemnikobójczym (tj. pianka, żel, film, krem ​​lub czopek)
  • Sterylizacja samców z odpowiednio stwierdzonym brakiem plemników w ejakulacie po wazektomii
  • Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników