Talazoparib és Palbociclib, Axitinib vagy Crizotinib előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatok kezelésére, TalaCom próba

Bevételi kritériumok:

• Patogén vagy valószínűsíthetően patogén csíravonal vagy szomatikus génhiba helyi értékeléssel és osztályozással az alábbiak legalább egyikében:

  • Hibás DNS-károsodási válasz (DDR) gének, például: BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D vagy más kapcsolódó gének a vezető belátása szerint, az MD Anderson Cancer Center Institute for Personalized Cancer Therapy Precíziós Onkológiai Döntéstámogató Intézetével egyeztetve. (PODS) csoport (Arms A-C)
  • MET, ALK vagy ROS1 hibája, pl. MET-mutációk vagy amplifikációk, magas MET-expresszió, ALK-transzlokációk, ROS1-transzlokációk (alkalmazható a C karhoz: talazoparib + krizotinib)
  • MEGJEGYZÉS: Áttétes, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek talazoparib + axitinib kombinációval specifikus és/vagy kiválasztott mutáció nélkül jelentkezhetnek a B karba.
  • Azok a betegek, akik egynél több karra jogosultak, az orvos preferenciája szerint kerülnek kiosztásra
• Előrehaladott/áttétet adó szolid tumor szövettani vagy citológiai diagnózisa, amely a standard terápiára nem tolerálható, rezisztens a hatékony standard terápiával szemben, vagy amelyre nem áll rendelkezésre standard terápia
• Diagnosztikai biopsziából/műtétből vagy metasztatikus tumorbiopsziából származó friss vagy friss daganatszövetminta rendelkezésre állása; a mintát a tanulmányi felvételt megelőző 12 hónapon belül kell megszerezni. Ha csak csontbetegség van jelen, a vizsgálatba való felvételt megelőző 5 éven belül vett archivált daganatszövetminta elfogadható nem prosztatarákos betegeknél, és friss csontbiopszia csak prosztatarákos betegeknél. MEGJEGYZÉS: Ösztönözni kell a friss biopsziát. minden beteg számára a felvétel időpontjában, még akkor is, ha rendelkezésre áll egy korábbi biopszia. Az opcionális kezelési és progressziós biopsziák minden beteg számára ösztönözni fognak
• Mérhető betegsége van a vizsgálatba való felvételkor a RECIST v1.1-ben meghatározottak szerint, legalább 1 mérhető elváltozással, amelyet korábban nem sugároztak be; vagy a betegek csontáttétes betegségben szenvedhetnek, amelyet a Prostata Cancer Working Group 2 (PCWG2) értékelhet át metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvedő alanyok esetében, vagy az értékelendő daganattípusra leginkább megfelelő és elfogadott tumorértékelési kritériumok szerint.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-tól 1-ig
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 vagy >= 1,5 x 10^9/L (hematopoietikus növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás nélkül a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3 vagy >= 100 x 10^9/L (hematopoietikus növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás nélkül a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 5,6 mmol/L) (hematopoietikus növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás nélkül a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül)

• becsült kreatinin-clearance >= 60 ml/perc lesz szükséges a dózisemelési fázisban, a Cockcroft-Gault képlet szerint

  • Ahol a kreatinin-clearance-t (CLCR) (kreatinin-clearance) ml/perc-ben mérik, az életkort években, a súlyt kilogrammban (kg-ban), az SCR-t (szérum kreatinint) pedig mg/dl-ben.
  • Vagy 24 órás vizeletvizsgálattal mérve. MEGJEGYZÉS: Mérsékelt vesekárosodásban (30-59 ml/perc) szenvedő betegeket figyelembe kell venni a dóziskiterjesztési fázisban. Ezeknél a betegeknél megfontolandó a talazoparib csökkentett kezdő adagja
• A szérum összbilirubin értéke a normál tartomány felső határának (ULN) 1,5-szerese
• Aszpartát és alanin aminotranszferáz (aszpartát aminotranszferáz [AST] és alanin aminotranszferáz [ALT]) = < 5 x ULN

• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérumterhességi vagy vizelet terhességi tesztnek kell lenniük a szűréskor. A nem fogamzóképes nőbetegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok legalább egyikének:

  • Elért posztmenopauzális állapot, a következőképpen definiálva: a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapig tartó megszűnése alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül, és a szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje megerősíti a posztmenopauzális állapotot
  • Dokumentált méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon esett át
  • Orvosilag igazolt petefészek-elégtelenségben szenved. Minden más nőbeteg fogamzóképesnek minősül
• Személyesen aláírt és keltezett beleegyező dokumentum a felvételt megelőző 28 napon belül, amely azt jelzi, hogy a beteget tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról
• Hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat
• Képes lenyelni a vizsgált gyógyszert, nincs ismert intoleranciája a vizsgált gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben, és megfelel a vizsgálati követelményeknek

Kizárási kritériumok:

• Korábbi rákellenes terápia a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 2 héten belül vagy korábbi sugárterápia a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 2 héten belül. A metasztatikus elváltozás(ok) előzetes palliatív sugárkezelése megengedett, feltéve, hogy azt legalább 2 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt befejezték, és nem várható klinikailag jelentős toxicitás (pl. nyálkahártya-gyulladás, nyelőcsőgyulladás)
• Nagy műtét a tanulmányba való beiratkozást megelőző 4 héten belül
• A talazoparibra vagy a kezelési karonként beadandó további vizsgálati gyógyszerre ismerten túlérzékeny betegek: palbociclib (A kar), axitinib (B kar), crizotinib (C kar)
• A mielodiszpláziás szindróma (MDS) diagnózisa
• Ismert tüneti agyi metasztázisok, amelyek szteroidokat igényelnek. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a kezelést befejezték, és a vizsgálatba való felvétel előtt felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból, ezen áttétek miatt legalább 2 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést, és neurológiailag stabilak. Megjegyzendő, hogy azoknak a betegeknek, akiknek egyetlen adag kortikoszteroidra volt szükségük a sugárkezelésben részesülő napokon, nincs szükségük 2 hetes kimosásra.
• Részvétel a vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő egyéb vizsgálatokban a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül és/vagy a vizsgálatban való részvétel alatt
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v]5.0 fokozat > 1). Azonban az alopecia és a szenzoros neuropátia 2-es fokozatú, vagy egyéb, =<2-es fokozatú nemkívánatos események, amelyek nem jelentenek biztonsági kockázatot, a vizsgáló megítélése alapján elfogadhatók
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel. Kisebb fertőzések, pl. periodontális fertőzés vagy húgyúti fertőzés (UTI), amely rövid távú orális antibiotikumokkal kezelhető
• Ismert, nem kontrollált humán immundeficiencia vírus (HIV) vírusban vagy szerzett immunhiányos szindrómában szenvedő betegek. Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kontrollált HIV-vírus szerepel, jogosultnak tekinthetők ebben a vizsgálatban
• Nem kontrollált hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegek a szűrés során. Megjegyzés: A kontrollált hepatitis B-ben vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Szívinfarktus vagy tüneti szív ischaemia a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association III vagy IV osztály
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák (pl. tartós kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsade de pointes) a kórtörténetben a szűrést megelőző 1 éven belül
  • Mobitz II. másodfokú vagy harmadfokú szívblokk története, kivéve, ha állandó pacemaker van a helyén
  • A szűréskor 86 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás jelzett hipotenzió
  • Bradycardia, amelyet a szűrő elektrokardiogramon <45 ütés/perc pulzusszám jelez
  • Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szűréskor 170 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 105 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás jelez

• Erős P-gp gátlók jelenlegi alkalmazása a beiratkozást megelőző 7 napon belül: amiodaron, karvedilol, klaritromicin, kobicisztát, dronedaron, eritromicin, glecaprevir/pibrentaszvir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, ritonávir, szanavirinaquidine, lopinavir, proponaquid , sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir, tipranavir, valspodar és verapamil.

  • MEGJEGYZÉS: Azoknak a betegeknek, akik a közelmúltban enzalutamidot kaptak, 28 napos kiürülési időszakra van szükségük a terápia hosszabb eliminációs felezési ideje miatt.

• Azok a betegek, akiket a felvételt megelőző 7 napon belül kezeltek:

  • Olyan élelmiszerek vagy gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy erős CYP (citokróm P-450) 3A4 gátlók (pl. amprenavir, atazanavir, boceprevir, klaritromicin, konivaptán, delavirdin, diltiazem, eritromicin, fozamprenavir, indinavir, itrakonazol, befralopinavir, midinavir, itrakonazol, ketokonazol , nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil, vorikonazol és grapefruit vagy grapefruitlé). Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4 induktorok (azaz karbamazepin, felbamát, nevirapin, fenobarbitál, fenitoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin és orbáncfű
• A kapszulák lenyelésének képtelensége, ismert malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapotok, amelyek ronthatják a vizsgált gyógyszerek felszívódását
• Nem stabil biszfoszfonát vagy denosumab adagolása (pl. nem ugyanaz) legalább 2 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt az ilyen terápiákban részesülő betegek esetében
• Egyéb akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a közelmúltban (az elmúlt egy évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését és a vizsgáló megítélése szerint a beteg alkalmatlanná válna ebbe a vizsgálatba
• Orvosi, pszichológiai vagy szociális körülmények, amelyek akadályozhatják a páciens vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését
• Bármilyen más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, emlő-, hólyag- vagy méhnyakrák in situ, vagy alacsony fokozatú (Gleason = < 6) prosztatarák felügyelet a kezelési beavatkozás terve nélkül (pl. műtét, besugárzás vagy kasztrálás), vagy más korai stádiumú, alacsony kockázatú daganatos megbetegedések

• Terhes nőbetegek; szoptató nőbetegek; termékeny férfi betegek; és olyan fogamzóképes nőbetegek, akik nem hajlandók vagy nem tudnak 2 fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt és legalább 7 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után nőbetegeknél vagy 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. férfi betegek, attól függően, hogy melyik a későbbi az egyes betegeknél. Férfi betegek számára tilos spermaadás, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban, és 4 hónapig a vizsgált gyógyszerek utolsó adagja után. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek azok, amelyek önmagukban vagy kombinációban következetesen és helyesen alkalmazva évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek. Ezek a módszerek a következők:

  • Az orális, behelyezett, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek bevett alkalmazása megengedett, feltéve, hogy a beteg a vizsgálat teljes ideje alatt ugyanazt a kezelést kapja, és megfelelő ideig használja a hormonális fogamzásgátlót a hatékonyság biztosítása érdekében.
  • Helyesen elhelyezett réztartalmú intrauterin eszköz (IUD)
  • Férfi óvszer vagy női óvszer spermiciddel (pl. hab, gél, film, krém vagy kúp)
  • Férfi sterilizáció megfelelően igazolt spermium hiányával a posztvazektómiás ejakulátumban
  • Kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás