Exposición a fármacos y seguridad de un tratamiento más corto para la tuberculosis basado en dosis altas de rifampicina y pirazinamida (HIGHSHORT-RP)
Un estudio prospectivo multicéntrico de fase II: farmacocinética y seguridad de dosis altas de rifampicina y pirazinamida en un tratamiento de tuberculosis más corto en comparación con el tratamiento estandarizado en pacientes con TB pulmonar de leve a moderada
El tratamiento de la tuberculosis (TB) es largo y complejo, con el riesgo de una mala adherencia al tratamiento y el fracaso del tratamiento. Varios intentos de acortar el tratamiento de la tuberculosis sensible a los medicamentos no han tenido éxito. Sin embargo, datos recientes respaldan un régimen acortado para la TB pulmonar leve y moderada y la optimización simultánea de rifampicina (RIF) y pirazinamida (PZA).
Este estudio clínico de fase II tiene como objetivo investigar una estrategia para acortar el tratamiento de la TB mediante la exploración de la seguridad y la exposición al fármaco de un régimen antituberculoso esterilizante en dosis altas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En cinco sitios en Suecia (Linköping, Norrköping, Jönköping, Kalmar y Estocolmo), se reclutarán 40 pacientes adultos con TB pulmonar sensible a medicamentos de leve a moderada. El término Fecha de inicio real del estudio (establecida el 23 de noviembre de 2020) se refiere a cuándo se abrió el estudio para el reclutamiento y esta fecha se actualizará una vez que el primer paciente se inscriba en el ensayo.
Los participantes del estudio son aleatorizados para recibir un tratamiento estandarizado de TB de 6 meses (n=10) o un régimen de 4 meses (n=30) de rifampicina (RIF) 35 mg/kg e isoniazida (INH) 5 mg/kg complementado el primeras 8 semanas con pirazinamida (PZA) 40 mg/kg y etambutol (EMB) 15-20 mg/kg.
La concentración del fármaco de primera línea se determina a las 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 h del día 1 y la semana 2 y los posibles efectos secundarios se controlan minuciosamente durante todo el estudio.
La actividad bactericida temprana (EBA) y la conversión del cultivo de esputo se evalúan por tiempo hasta la positividad del cultivo (TTP) en el sistema de medio líquido BACTEC MGIT (MGIT, tubo indicador de crecimiento de micobacterias) 960 de muestras de esputo inducido recolectadas en el día 0, 5 y en la semana 1, 2 y 8 después del inicio del tratamiento.
Los síntomas clínicos se evalúan mediante una herramienta de puntuación clínica (TBscore II). El resultado final del tratamiento y la ocurrencia de recaídas después del final del tratamiento se registran de acuerdo con las definiciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
La concentración máxima del fármaco (Cmax) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de 0 a 24 horas se estimarán mediante un análisis no compartimental y las condiciones para la monitorización terapéutica temprana del fármaco (TDM) de dosis altas de RIF/PZA se explorarán mediante análisis basado en modelos.
Los resultados primarios y secundarios principales del estudio son la distribución de la farmacocinética (Cmax, AUC) del régimen de dosis altas de PZA/RIF, la seguridad en términos de incidencia de eventos adversos/eventos adversos graves (AE/SAE) probablemente relacionados o relacionados con la TB tratamiento y exposición al fármaco (AUC) de dosis altas de PZA/RIF en relación con el nivel de susceptibilidad al fármaco (MIC) de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en comparación con el estándar de atención y la farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) derivada de la literatura sugerida objetivos
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Linköping, Suecia, S-581 85
- Linköping University Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente mayor de 18 años
- TB pulmonar confirmada (cultivo de Mtb positivo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva Mtb-complex)
- Destinado a comenzar con el tratamiento de TB de primera línea
- VIH negativo
- IMC >17
- Consentimiento informado por escrito
- Las mujeres en edad fértil deben ponerse de acuerdo sobre anticonceptivos adecuados durante el período de tratamiento y tener una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento.
Criterio de exclusión:
- No es capaz de dar su consentimiento informado/no es capaz de asimilar la información del estudio
- Enfermedad infecciosa concomitante que requiere tratamiento
- Alergia conocida a las rifamicinas, isoniazida, pirazinamida, etambutol o antecedentes de efectos secundarios graves a cualquiera de los medicamentos
- Enfermedades hepáticas inflamatorias inducidas por fármacos en la historia clínica
- Antecedentes de enfermedad hepática aguda
- Enfermedad hepática en curso que incluye hepatitis y niveles elevados de transaminasas> x5 límite superior normal
- porfiria
- Interacción fármaco-fármaco entre fármacos concomitantes y rifampicina que no pudo superarse mediante el ajuste de la dosis del fármaco concomitante
- Ictericia
- gota aguda
- Tratamiento de la TB activa durante el último año
- Farmacorresistencia a RIF, INH, PZA o EMB
- Tuberculosis miliar
- TB pulmonar con baciloscopía positiva grado 3 y/o radiografía de tórax igual a TB avanzada
- Tuberculosis en el sistema nervioso central
- TB extrapulmonar (fuera del sistema nervioso central) sin TB pulmonar
- Embarazo y lactancia
- Condición inmunosupresora
- Insuficiencia cardiaca (NYHA clase III y IV)
- Insuficiencia renal con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <50 ml/min
- Diabetes mellitus desregulada
- Abuso de alcohol y drogas
- Peso <35 kg o >90 kg
- Participación en otro ensayo clínico (investigación de un fármaco) en los últimos 30 días antes de la inclusión en el estudio
- Persona que el investigador, después de consultar con las personas de contacto centrales del estudio, considera que no es adecuada para participar en el estudio por otro motivo que no sea el mencionado anteriormente
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Altas dosis de rifampicina y pirazinamida
rifampicina 35 mg/kg durante 4 meses proporcionada como una combinación de tabletas fijas de combinación de medicamentos (HRZE durante 8 semanas y HR Semanas 9-16) y tabletas de un solo medicamento de rifampicina (R) Y pirazinamida 40 mg/kg los primeros 2 meses administrados como una combinación de tabletas de combinación fija de medicamentos (HRZE) y tabletas de un solo medicamento de pirazinamida (Z) Los comprimidos combinados fijos de medicamentos son: isoniazida 75 mg + rifampicina 150 mg + pirazinamida 400 mg + etambutol 275 mg (HRZE) comprimidos combinados durante 8 semanas Y isoniazida 75 mg + rifampicina 150 mg (HR) comprimidos combinados durante las semanas 9 a 16 (tratamiento total duración 4 meses) |
rifampicina 35 mg/kg
Otros nombres:
pirazinamida 40 mg/kg
Otros nombres:
comprimidos combinados de isoniazida 75 mg + rifampicina 150 mg + pirazinamida 400 mg + etambutol 275 mg
Otros nombres:
comprimidos combinados de isoniazida de 75 mg + rifampicina de 150 mg
Otros nombres:
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Sin intervención: Tratamiento estandarizado de TB
75 mg de isoniazida + 150 mg de rifampicina + 400 mg de pirazinamida + 275 mg de etambutol (HRZE) comprimidos combinados durante 8 semanas Y comprimidos combinados de 75 mg de isoniazida + rifampicina 150 mg (HR) durante las semanas 9 a 26 (duración total del tratamiento 6 meses)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de 40 mg/kg de PZA en un régimen RIF de dosis alta en comparación con el estándar de atención
Periodo de tiempo: En el día 14 del tratamiento
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PZA AUC(0-24h) el día 14 después del inicio del tratamiento
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En el día 14 del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Seguridad de 35 mg/kg RIF y 40 mg/kg PZA en comparación con el tratamiento estándar: AE y SAE
Periodo de tiempo: 4 meses en el brazo de intervención, 6 meses en el brazo de control
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Registro de AE/SAE (incidencia, gravedad, relación con el fármaco, que lleva a la abstinencia temprana y que lleva a la muerte)
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4 meses en el brazo de intervención, 6 meses en el brazo de control
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de 40 mg/kg de PZA en un régimen RIF de dosis alta en comparación con el estándar de atención
Periodo de tiempo: En el día 14 del tratamiento
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PZA Cmax el día 14 después del inicio del tratamiento
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En el día 14 del tratamiento
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de dosis altas de RIF en combinación con PZA 40 mg/kg en comparación con el estándar de atención
Periodo de tiempo: En el día 14 del tratamiento
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RIF AUC(0-24h) el día 14 después del inicio del tratamiento
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En el día 14 del tratamiento
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de dosis altas de RIF en combinación con PZA 40 mg/kg en comparación con el tratamiento estándar
Periodo de tiempo: En el día 14 del tratamiento
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RIF Cmax en el día 14 después del inicio del tratamiento
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En el día 14 del tratamiento
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Exposición al fármaco de PZA 40 mg/kg en relación con el nivel de susceptibilidad al fármaco (MIC) de Mtb en comparación con el estándar de atención y los objetivos de PK/PD sugeridos derivados de la literatura
Periodo de tiempo: Día 0 (MIC) y Día 14 (AUC)
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PZA ABC/MIC
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Día 0 (MIC) y Día 14 (AUC)
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Exposición al fármaco de RIF 35 mg/kg en relación con el nivel de susceptibilidad al fármaco (MIC) de Mtb en comparación con el estándar de atención y los objetivos farmacocinéticos sugeridos derivados de la literatura
Periodo de tiempo: Día 0 (MIC) y Día 14 (AUC)
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RIF AUC/MIC
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Día 0 (MIC) y Día 14 (AUC)
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Predicción de la farmacocinética de PZA en estado estacionario (Día 14) basada en la medición de la concentración del fármaco en el Día 1 de tratamiento
Periodo de tiempo: En el tratamiento Día 1 (primera dosis) y Día 14
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PZA AUC (0-24 h) en el día 1 en comparación con PZA AUC (0-24 h) en el día 14
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En el tratamiento Día 1 (primera dosis) y Día 14
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Predicción de la farmacocinética de RIF en estado estacionario (Día 14) basada en la medición de la concentración del fármaco en el Día 1 de tratamiento
Periodo de tiempo: En el tratamiento Día 1 (primera dosis) y Día 14
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RIF AUC (0-24 h) en el día 1 en comparación con RIF AUC (0-24 h) en el día 14
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En el tratamiento Día 1 (primera dosis) y Día 14
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Katarina Niward, MD, PhD, Linkoeping University
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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- Pirazinamida
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Otros números de identificación del estudio
- 2019-003721-25
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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