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Esposizione al farmaco e sicurezza di un trattamento della tubercolosi più breve basato su rifampicina e pirazinamide ad alte dosi (HIGHSHORT-RP)

3 gennaio 2024 aggiornato da: Katarina Niward, University Hospital, Linkoeping

Uno studio prospettico multicentrico di fase II: farmacocinetica e sicurezza di alte dosi di rifampicina e pirazinamide in un trattamento della tubercolosi più breve rispetto al trattamento standardizzato in pazienti con tubercolosi polmonare da lieve a moderata

Il trattamento della tubercolosi (TBC) è lungo e complesso con il rischio di scarsa aderenza al trattamento e fallimento del trattamento. Diversi tentativi di abbreviare il trattamento della tubercolosi sensibile ai farmaci non hanno avuto successo. Tuttavia, dati recenti supportano un regime ridotto per la tubercolosi polmonare lieve e moderata e l'ottimizzazione simultanea di rifampicina (RIF) e pirazinamide (PZA).

Questo studio clinico di fase II mira a studiare una strategia per abbreviare il trattamento della tubercolosi esplorando la sicurezza e l'esposizione al farmaco di un regime di sterilizzazione della tubercolosi ad alte dosi.

Panoramica dello studio

Stato

Sospeso

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

In cinque siti in Svezia (Linköping, Norrköping, Jönköping, Kalmar e Stoccolma), verranno reclutati 40 pazienti adulti consenzienti con tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci da lieve a moderata. Il termine Data effettiva di inizio dello studio (indicata il 23 novembre 2020) si riferisce a quando lo studio è stato aperto per l'arruolamento e questa data verrà aggiornata una volta che il primo paziente sarà arruolato nello studio.

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere un trattamento standardizzato per la tubercolosi di 6 mesi (n=10) o un regime di 4 mesi (n=30) di rifampicina (RIF) 35 mg/kg e isoniazide (INH) 5 mg/kg a complemento del prime 8 settimane con pirazinamide (PZA) 40 mg/kg ed etambutolo (EMB) 15-20 mg/kg.

La concentrazione del farmaco di prima linea è determinata a 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 ore al giorno 1 e alla settimana 2 e i potenziali effetti collaterali sono stati accuratamente monitorati durante lo studio.

L'attività battericida precoce (EBA) e la conversione della coltura dell'espettorato vengono valutate in base al tempo di positività della coltura (TTP) nel sistema di terreno liquido BACTEC MGIT (MGIT, provetta con indicatore di crescita dei micobatteri) 960 campioni di espettorato indotto raccolti al giorno 0, 5 e alla settimana 1, 2 e 8 dopo l'inizio del trattamento.

I sintomi clinici sono valutati da uno strumento di punteggio clinico (TBscore II). L'esito finale del trattamento e il verificarsi di recidive dopo la fine del trattamento sono registrati secondo le definizioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

La concentrazione di picco del farmaco (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) 0-24 ore saranno stimate mediante analisi non compartimentale e le condizioni per il monitoraggio terapeutico precoce del farmaco (TDM) di RIF/PZA ad alte dosi saranno esplorate da analisi basata su modelli.

Gli esiti primari e secondari principali nello studio sono la distribuzione della farmacocinetica (Cmax, AUC) del regime PZA/RIF ad alte dosi, la sicurezza in termini di incidenza di eventi avversi/eventi avversi gravi (AE/SAE) probabilmente correlati o correlati alla tubercolosi trattamento ed esposizione al farmaco (AUC) di PZA/RIF ad alte dosi in relazione al livello di suscettibilità al farmaco (MIC) del Mycobacterium tuberculosis (Mtb) rispetto allo standard di cura e alla farmacocinetica/farmacodinamica derivata dalla letteratura (PK/PD) suggerita bersagli.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

40

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Svezia
      • Linköping, Svezia, S-581 85
        • Linkoping University Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Paziente di età pari o superiore a 18 anni
  • TB polmonare confermata (coltura Mtb positiva o reazione a catena della polimerasi (PCR) Mtb-complex positiva)
  • Destinato a iniziare il trattamento della tubercolosi di prima linea
  • HIV negativo
  • IMC > 17
  • Consenso informato scritto
  • Le donne in età fertile devono concordare contraccettivi adeguati durante il periodo di trattamento e sottoporsi a un test di gravidanza negativo prima dell'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

  • Non in grado di fornire il consenso informato/incapace di assimilare le informazioni sullo studio
  • Malattia infettiva concomitante che richiede un trattamento
  • Allergia nota a rifamicina, isoniazide, pirazinamide, etambutolo o anamnesi di grave effetto collaterale a uno qualsiasi dei farmaci
  • Malattie epatiche infiammatorie indotte da farmaci nella storia medica
  • Storia di malattia epatica acuta
  • Malattia epatica in corso inclusa epatite e livelli elevati di transaminasi >x5 limite superiore normale
  • Porfiria
  • Interazione farmacologica tra farmaci concomitanti e rifampicina che non è stato possibile colmare con l'aggiustamento della dose del farmaco concomitante
  • Ittero
  • Gotta acuta
  • Trattamento della tubercolosi attiva durante l'ultimo anno
  • Resistenza ai farmaci a RIF, INH, PZA o EMB
  • Miliare tubercolosi
  • TB polmonare con positività allo striscio di grado 3 e/o classificazione radiografica del torace pari a TB avanzata
  • TBC nel sistema nervoso centrale
  • TBC extrapolmonare (al di fuori del sistema nervoso centrale) senza TBC polmonare
  • Gravidanza e allattamento
  • Condizione immunosoppressiva
  • Insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV)
  • Insufficienza renale con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <50 ml/min
  • Diabete mellito disregolato
  • Abuso di alcol e droghe
  • Peso <35 kg o >90 kg
  • Partecipazione ad altri studi clinici (indagini su un farmaco) negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione nello studio
  • Persona che lo sperimentatore, dopo aver consultato i referenti centrali dello studio, trova per motivi diversi da quelli sopra elencati non idonei alla partecipazione allo studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Rifampicina e pirazinamide ad alte dosi

rifampicina 35 mg/kg per 4 mesi fornita come combinazione di compresse di combinazione fissa di farmaci (HRZE per 8 settimane e HR settimana 9-16) e compresse singole di rifampicina (R)

E

pirazinamide 40 mg/kg i primi 2 mesi forniti come combinazione di compresse a combinazione fissa di farmaci (HRZE) e compresse a singolo farmaco di pirazinamide (Z)

le compresse di combinazione fissa di farmaci sono: compresse di combinazione di isoniazide 75 mg + rifampicina 150 mg + pirazinamide 400 mg + etambutolo 275 mg (HRZE) per 8 settimane E compresse di combinazione di isoniazide 75 mg + rifampicina 150 mg (HR) per le settimane da 9 a 16 (trattamento totale) durata 4 mesi)
Droga: rifampicina
rifampicina 35 mg/kg
Altri nomi:
  • rifampicina
  • R
  • rimactan
Droga: pirazinamide
pirazinamide 40 mg/kg
Altri nomi:
  • Z
Droga: HRZE
isoniazide 75 mg + rifampicina 150 mg + pirazinamide 400 mg + etambutolo 275 mg compresse combinate
Altri nomi:
  • isoniazide
  • R
  • rifampicina
  • Z
  • etambutolo
  • H
  • pirazinamide
  • E
Droga: Risorse Umane
compresse combinate di isoniazide 75 mg + rifampicina 150 mg
Altri nomi:
  • isoniazide
  • R
  • rifampicina
  • H
Nessun intervento: Trattamento standardizzato della tubercolosi
isoniazide 75 mg + rifampicina 150 mg + pirazinamide 400 mg + etambutolo 275 mg (HRZE) compresse di combinazione per 8 settimane E isoniazide 75 mg + rifampicina 150 mg (HR) compresse di combinazione per le settimane 9-26 (durata totale del trattamento 6 mesi)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) di 40 mg/kg di PZA in un regime RIF ad alto dosaggio rispetto allo standard di cura
Lasso di tempo: Al trattamento Giorno 14
PZA AUC(0-24h) al giorno 14 dopo l'inizio del trattamento
Al trattamento Giorno 14

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sicurezza di 35 mg/kg di RIF e 40 mg/kg di PZA rispetto allo standard di cura: AE e SAE
Lasso di tempo: 4 mesi nel braccio di intervento, 6 mesi nel braccio di controllo
Registrazione di eventi avversi/SAE (incidenza, gravità, correlazione con il farmaco, che porta al ritiro anticipato e che porta alla morte)
4 mesi nel braccio di intervento, 6 mesi nel braccio di controllo
Concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di 40 mg/kg di PZA in un regime RIF ad alto dosaggio rispetto allo standard di cura
Lasso di tempo: Al trattamento Giorno 14
PZA Cmax al giorno 14 dopo l'inizio del trattamento
Al trattamento Giorno 14
Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) di RIF ad alto dosaggio in combinazione con PZA 40 mg/kg rispetto allo standard di cura
Lasso di tempo: Al trattamento Giorno 14
RIF AUC(0-24h) al giorno 14 dopo l'inizio del trattamento
Al trattamento Giorno 14
Concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di RIF ad alte dosi in combinazione con PZA 40 mg/kg rispetto allo standard di cura
Lasso di tempo: Al trattamento Giorno 14
RIF Cmax al giorno 14 dopo l'inizio del trattamento
Al trattamento Giorno 14
Esposizione al farmaco di PZA 40 mg/kg in relazione al livello di suscettibilità al farmaco (MIC) di Mtb rispetto agli obiettivi PK/PD suggeriti dallo standard di cura e dalla letteratura
Lasso di tempo: Giorno 0 (MIC) e Giorno 14 (AUC)
PZA AUC/MIC
Giorno 0 (MIC) e Giorno 14 (AUC)
Esposizione al farmaco di RIF 35 mg/kg in relazione al livello di suscettibilità al farmaco (MIC) di Mtb rispetto agli obiettivi PK/PD suggeriti dallo standard di cura e dalla letteratura
Lasso di tempo: Giorno 0 (MIC) e Giorno 14 (AUC)
RIF AUC/MIC
Giorno 0 (MIC) e Giorno 14 (AUC)
Previsione della farmacocinetica della PZA allo stato stazionario (giorno 14) basata sulla misurazione della concentrazione del farmaco al giorno 1 del trattamento
Lasso di tempo: Al trattamento Giorno 1 (prima dose) e Giorno 14
PZA AUC(0-24h) al giorno 1 rispetto a PZA AUC(0-24h) al giorno 14
Al trattamento Giorno 1 (prima dose) e Giorno 14
Previsione della farmacocinetica del RIF allo stato stazionario (giorno 14) basata sulla misurazione della concentrazione del farmaco al giorno 1 del trattamento
Lasso di tempo: Al trattamento Giorno 1 (prima dose) e Giorno 14
RIF AUC(0-24h) al giorno 1 rispetto a RIF AUC(0-24h) al giorno 14
Al trattamento Giorno 1 (prima dose) e Giorno 14

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Hospital, Linkoeping

Collaboratori

Linkoeping University

Investigatori

  • Investigatore principale: Katarina Niward, MD, PhD, Linkoeping University

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

30 novembre 2022

Completamento primario (Stimato)

31 maggio 2024

Completamento dello studio (Stimato)

31 maggio 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 novembre 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 gennaio 2021

Primo Inserito (Effettivo)

5 gennaio 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

5 gennaio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 gennaio 2024

Ultimo verificato

1 gennaio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2019-003721-25

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Descrizione del piano IPD

Necessita di ulteriore approvazione (emendamento) da parte del Comitato etico in Svezia.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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