基于大剂量利福平和吡嗪酰胺的短期结核病治疗的药物暴露和安全性 (HIGHSHORT-RP)
一项前瞻性多中心 II 期研究：与轻度至中度肺结核患者的标准治疗相比，大剂量利福平和吡嗪酰胺在短期结核病治疗中的药代动力学和安全性
结核病 (TB) 治疗时间长且复杂，存在治疗依从性差和治疗失败的风险。 多次尝试缩短对药物敏感的结核病的治疗时间，但都没有成功。 然而，最近的数据支持缩短轻度和中度肺结核的疗程并同时优化利福平 (RIF) 和吡嗪酰胺 (PZA)。
这项 II 期临床研究旨在通过探索高剂量杀菌 TB 方案的安全性和药物暴露来研究缩短 TB 治疗的策略。
研究概览
详细说明
在瑞典的五个地点（林雪平、北雪平、延雪平、卡尔马和斯德哥尔摩），将招募 40 名同意的成年轻度至中度药物敏感肺结核患者。 术语“实际研究开始日期”（规定为 2020 年 11 月 23 日）是指研究开始招募的时间，该日期将在第一位患者参加试验后更新。
研究参与者随机接受 6 个月的标准化 TB 治疗 (n=10) 或 4 个月的方案 (n=30) 利福平 (RIF) 35 mg/kg 和异烟肼 (INH) 5 mg/kg 补充前 8 周，吡嗪酰胺 (PZA) 40 mg/kg 和乙胺丁醇 (EMB) 15-20 mg/kg。
在第 1 天和第 2 周的 0、1、2、4、6、8、12 和 24 小时确定一线药物浓度，并在整个研究过程中彻底监测潜在的副作用。
在液体培养基系统 BACTEC MGIT（MGIT，分枝杆菌生长指示管）中通过培养阳性时间（TTP）评估早期杀菌活性（EBA）和痰培养转化在第 0 天、第 5 天和第 1 周收集的 960 个诱导痰样本，治疗开始后 2 和 8。
临床症状通过临床评分工具 (TBscore II) 进行评估。 根据世界卫生组织 (WHO) 的定义记录最终治疗结果和治疗结束后复发的发生情况。
峰值药物浓度 (Cmax) 和血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 0-24h 将通过非房室分析进行估算，并探索高剂量 RIF/PZA 的早期治疗药物监测 (TDM) 的条件基于模型的分析。
研究中的主要和主要次要结果是高剂量 PZA/RIF 方案的药代动力学分布（Cmax、AUC）、不良事件/严重不良事件（AE/SAE）发生率的安全性可能与结核病相关或相关大剂量 PZA/RIF 的治疗和药物暴露 (AUC) 与结核分枝杆菌 (Mtb) 药物敏感性水平 (MIC) 相比，与标准护理和建议的文献衍生药代动力学/药效学 (PK/PD) 相比目标。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Katarina Niward, MD, PhD
- 电话号码：+46101030000
- 邮箱：katarina.niward@liu.se
研究联系人备份
- 姓名：Jakob Paues, MD, PhD
- 电话号码：+46101030000
- 邮箱：jakob.paues@liu.se
学习地点
-
-
-
Linköping、瑞典、S-581 85
- Linköping University Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者 18 岁及以上
- 确诊肺结核（Mtb 培养阳性或聚合酶链反应 (PCR) Mtb 复合物阳性）
- 打算开始一线结核病治疗
- 艾滋病毒阴性
- 体重指数 >17
- 书面知情同意书
- 育龄妇女应在治疗期间同意适当的避孕措施，并在治疗开始前进行阴性妊娠试验
排除标准：
- 无法提供知情同意书/无法吸收研究信息
- 需要治疗的伴随传染病
- 已知对利福霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇过敏或对任何药物有严重副作用史
- 医学史上的药物性炎症性肝病
- 急性肝病史
- 正在进行的肝病，包括肝炎和转氨酶水平升高 >x5 正常上限
- 卟啉症
- 并用药物与利福平之间的药物相互作用无法通过并用药物的剂量调整来弥合
- 黄疸
- 急性痛风
- 过去一年中活动性结核病的治疗
- 对 RIF、INH、PZA 或 EMB 的耐药性
- 粟粒性结核
- 肺结核涂片阳性 3 级和/或胸部 X 光分级等于晚期结核病
- 中枢神经系统结核病
- 无肺结核的肺外结核（中枢神经系统外）
- 怀孕和哺乳
- 免疫抑制状态
- 心力衰竭（NYHA III 级和 IV 级）
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) <50 mL/min 的肾衰竭
- 失调的糖尿病
- 酒精和药物滥用
- 体重 <35 公斤或 >90 公斤
- 在研究纳入前的最后 30 天内参加过其他临床试验（研究药物）
- 研究者在与研究的主要联系人协商后，发现除上述以外的其他原因不适合参加研究的人
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：大剂量利福平和吡嗪酰胺
利福平 35 mg/kg 4 个月，作为固定药物组合片剂（HRZE 8 周和 HR 9-16 周）和利福平 (R) 单一药物片剂的组合提供 和 吡嗪酰胺 40 mg/kg 前 2 个月作为固定药物组合片剂 (HRZE) 和吡嗪酰胺单一药物片剂 (Z) 的组合提供 固定药物组合片剂是：异烟肼 75 mg + 利福平 150 mg + 吡嗪酰胺 400 mg + 乙胺丁醇 275 mg (HRZE) 组合片剂，持续 8 周，异烟肼 75 mg + 利福平 150 mg (HR) 组合片剂，持续第 9 至 16 周（总治疗持续时间 4 个月） |
利福平 35 毫克/千克
其他名称：
吡嗪酰胺 40 毫克/千克
其他名称：
异烟肼 75 mg + 利福平 150 mg + 吡嗪酰胺 400 mg + 乙胺丁醇 275 mg 复方片剂
其他名称：
异烟肼 75 毫克 + 利福平 150 毫克组合片剂
其他名称：
|
|
无干预：标准化结核病治疗
异烟肼 75 mg + 利福平 150 mg + 吡嗪酰胺 400 mg + 乙胺丁醇 275 mg (HRZE) 组合片剂，持续 8 周，异烟肼 75 mg + 利福平 150 mg (HR) 组合片剂，持续第 9-26 周（总治疗持续时间 6 个月）
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
与标准护理相比，高剂量 RIF 方案中 40 mg/kg PZA 的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：治疗第 14 天
|
治疗开始后第 14 天的 PZA AUC(0-24h)
|
治疗第 14 天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
与标准护理相比，35 mg/kg RIF 和 40 mg/kg PZA 的安全性：AE 和 SAE
大体时间：干预组 4 个月，对照组 6 个月
|
AE/SAE 登记（发生率、严重程度、药物相关性、导致提前停药和导致死亡）
|
干预组 4 个月，对照组 6 个月
|
|
与标准护理相比，高剂量 RIF 方案中 40 mg/kg PZA 的血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：治疗第 14 天
|
治疗开始后第 14 天的 PZA Cmax
|
治疗第 14 天
|
|
与标准护理相比，高剂量 RIF 与 PZA 40 mg/kg 的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：治疗第 14 天
|
治疗开始后第 14 天的 RIF AUC(0-24h)
|
治疗第 14 天
|
|
与标准治疗相比，高剂量 RIF 与 PZA 40 mg/kg 的血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：治疗第 14 天
|
治疗开始后第 14 天的 RIF Cmax
|
治疗第 14 天
|
|
PZA 40 mg/kg 的药物暴露与 Mtb 药物敏感性水平 (MIC) 相比，与标准护理和文献衍生的建议 PK/PD 目标相比
大体时间：第 0 天 (MIC) 和第 14 天 (AUC)
|
PZA AUC/麦克风
|
第 0 天 (MIC) 和第 14 天 (AUC)
|
|
与标准护理和文献衍生的建议 PK/PD 目标相比，RIF 35 mg/kg 的药物暴露与 Mtb 药物敏感性水平 (MIC) 的关系
大体时间：第 0 天 (MIC) 和第 14 天 (AUC)
|
RIF AUC/麦克风
|
第 0 天 (MIC) 和第 14 天 (AUC)
|
|
根据治疗第 1 天的药物浓度测量值预测稳态（第 14 天）的 PZA 药代动力学
大体时间：在治疗第 1 天（第一剂）和第 14 天
|
第 1 天的 PZA AUC(0-24h) 与第 14 天的 PZA AUC(0-24h) 相比
|
在治疗第 1 天（第一剂）和第 14 天
|
|
根据治疗第 1 天的药物浓度测量值预测稳态（第 14 天）的 RIF 药代动力学
大体时间：在治疗第 1 天（第一剂）和第 14 天
|
第 1 天的 RIF AUC(0-24h) 与第 14 天的 RIF AUC(0-24h) 相比
|
在治疗第 1 天（第一剂）和第 14 天
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Katarina Niward, MD, PhD、Linkoeping University
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2019-003721-25
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.