Exposition aux médicaments et innocuité d'un traitement plus court de la tuberculose basé sur la rifampicine et le pyrazinamide à forte dose (HIGHSHORT-RP)
Une étude prospective multicentrique de phase II : pharmacocinétique et innocuité de la rifampicine et du pyrazinamide à forte dose dans un traitement antituberculeux plus court par rapport à un traitement standardisé chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire légère à modérée
Le traitement de la tuberculose (TB) est long et complexe avec un risque de mauvaise observance du traitement et d'échec du traitement. Plusieurs tentatives pour raccourcir le traitement de la tuberculose sensible aux médicaments ont échoué. Cependant, des données récentes soutiennent un schéma thérapeutique raccourci pour la tuberculose pulmonaire légère et modérée et une optimisation simultanée de la rifampicine (RIF) et du pyrazinamide (PZA).
Cette étude clinique de phase II vise à étudier une stratégie pour raccourcir le traitement de la tuberculose en explorant la sécurité et l'exposition aux médicaments d'un régime antituberculeux stérilisant à haute dose.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Dans cinq sites en Suède (Linköping, Norrköping, Jönköping, Kalmar et Stockholm), 40 patients adultes consentants atteints de tuberculose pulmonaire pharmacosensible légère à modérée seront recrutés. Le terme Date de début réelle de l'étude (indiquée le 23 novembre 2020) fait référence à la date d'ouverture de l'étude pour le recrutement et cette date sera mise à jour une fois que le premier patient sera inscrit à l'essai.
Les participants à l'étude sont randomisés pour recevoir soit un traitement antituberculeux standardisé de 6 mois (n = 10) soit un régime de 4 mois (n = 30) de rifampicine (RIF) 35 mg/kg et d'isoniazide (INH) 5 mg/kg en complément du 8 premières semaines par pyrazinamide (PZA) 40 mg/kg et éthambutol (EMB) 15-20 mg/kg.
La concentration du médicament de première ligne est déterminée à 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 h le jour 1 et la semaine 2 et les effets secondaires potentiels sont soigneusement surveillés tout au long de l'étude.
L'activité bactéricide précoce (EBA) et la conversion des cultures d'expectorations sont évaluées par le temps de positivité de la culture (TTP) dans le système de milieu liquide BACTEC MGIT (MGIT, tube indicateur de croissance des mycobactéries) 960 d'échantillons d'expectorations induites prélevés aux jours 0, 5 et à la semaine 1, 2 et 8 après le début du traitement.
Les symptômes cliniques sont évalués par un outil de notation clinique (TBscore II). Le résultat final du traitement et la survenue d'une rechute après la fin du traitement sont enregistrés conformément aux définitions de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
La concentration maximale du médicament (Cmax) et l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (AUC) 0-24h seront estimées par une analyse non-compartimentale et les conditions d'un suivi thérapeutique précoce (TDM) du RIF/PZA à haute dose seront explorées par analyse basée sur un modèle.
Les critères de jugement principaux et secondaires de l'étude sont la distribution de la pharmacocinétique (Cmax, ASC) du régime PZA/RIF à forte dose, l'innocuité en termes d'incidence d'événements indésirables/événements indésirables graves (EI/SAE) probablement liés ou liés à la tuberculose le traitement et l'exposition au médicament (ASC) du PZA/RIF à forte dose par rapport au niveau de sensibilité au médicament (CMI) de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) par rapport à la norme de soins et à la pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) suggérée par la littérature cibles.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Katarina Niward, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +46101030000
- E-mail: katarina.niward@liu.se
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jakob Paues, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +46101030000
- E-mail: jakob.paues@liu.se
Lieux d'étude
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Linköping, Suède, S-581 85
- Linkoping University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patient de 18 ans et plus
- Tuberculose pulmonaire confirmée (culture Mtb positive ou complexe PCR positif Mtb)
- Destiné à commencer le traitement antituberculeux de première ligne
- VIH négatif
- IMC >17
- Consentement éclairé écrit
- Les femmes en âge de procréer doivent accepter des contraceptifs adéquats pendant la période de traitement et avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement
Critère d'exclusion:
- Incapable de fournir un consentement éclairé/incapable d'assimiler les informations de l'étude
- Maladie infectieuse concomitante nécessitant un traitement
- Allergie connue aux rifamycines, à l'isoniazide, au pyrazinamide, à l'éthambutol ou antécédents d'effets secondaires graves à l'un des médicaments
- Maladies inflammatoires du foie d'origine médicamenteuse dans les antécédents médicaux
- Antécédents de maladie hépatique aiguë
- Maladie hépatique en cours, y compris hépatite et taux élevés de transaminases > x 5 limite supérieure de la normale
- Porphyrie
- Interaction médicamenteuse entre les médicaments concomitants et la rifampicine qui n'a pas pu être comblée par un ajustement posologique du médicament concomitant
- Jaunisse
- Goutte aiguë
- Traitement de la tuberculose active au cours de la dernière année
- Résistance aux médicaments RIF, INH, PZA ou EMB
- TB miliaire
- Tuberculose pulmonaire avec frottis positif de grade 3 et/ou radiographie pulmonaire de grade égal à une tuberculose avancée
- La tuberculose dans le système nerveux central
- TB extrapulmonaire (en dehors du système nerveux central) sans TB pulmonaire
- La grossesse et l'allaitement
- État immunosuppresseur
- Insuffisance cardiaque (NYHA classes III et IV)
- Insuffisance rénale avec débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 50 mL/min
- Diabète sucré dérégulé
- Abus d'alcool et de drogues
- Poids <35 kg ou >90 kg
- Participation à un autre essai clinique (investigation d'un médicament) au cours des 30 derniers jours précédant l'inclusion dans l'étude
- Personne que l'investigateur, après consultation avec les personnes de contact centrales de l'étude, trouve pour une autre raison que celles énumérées ci-dessus ne convient pas à la participation à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Rifampicine et pyrazinamide à haute dose
rifampicine 35 mg/kg pendant 4 mois sous la forme d'une combinaison de comprimés d'association médicamenteuse fixe (HRZE pendant 8 semaines et HR semaine 9 à 16) et de comprimés à un seul médicament de rifampicine (R) ET pyrazinamide 40 mg/kg les 2 premiers mois sous la forme d'une combinaison de comprimés à association médicamenteuse fixe (HRZE) et de comprimés à un seul médicament de pyrazinamide (Z) les comprimés de l'association médicamenteuse fixe sont les suivants : isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg + pyrazinamide 400 mg + éthambutol 275 mg (HRZE) pendant 8 semaines ET isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg (HR) pendant les semaines 9 à 16 (traitement total durée 4 mois) |
rifampicine 35 mg/kg
Autres noms:
pyrazinamide 40 mg/kg
Autres noms:
isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg + pyrazinamide 400 mg + éthambutol 275 mg comprimés combinés
Autres noms:
comprimés combinés isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg
Autres noms:
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Aucune intervention: Traitement standardisé de la tuberculose
isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg + pyrazinamide 400 mg + éthambutol 275 mg (HRZE) comprimés combinés pendant 8 semaines ET isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg (HR) comprimés combinés pendant les semaines 9 à 26 (durée totale du traitement 6 mois)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) de 40 mg/kg de PZA dans un régime RIF à forte dose par rapport à la norme de soins
Délai: Au jour 14 du traitement
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ASC du PZA (0-24 h) au jour 14 après le début du traitement
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Au jour 14 du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Innocuité de 35 mg/kg de RIF et de 40 mg/kg de PZA par rapport à la norme de soins : AE et SAE
Délai: 4 mois dans le bras intervention, 6 mois dans le bras contrôle
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Enregistrement des EI/SAE (incidence, gravité, lien avec le médicament, entraînant un sevrage précoce et entraînant le décès)
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4 mois dans le bras intervention, 6 mois dans le bras contrôle
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) de 40 mg/kg de PZA dans un régime RIF à forte dose par rapport à la norme de soins
Délai: Au jour 14 du traitement
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PZA Cmax au jour 14 après le début du traitement
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Au jour 14 du traitement
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du RIF à forte dose en association avec le PZA 40 mg/kg par rapport à la norme de soins
Délai: Au jour 14 du traitement
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RIF ASC(0-24h) au jour 14 après le début du traitement
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Au jour 14 du traitement
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) du RIF à haute dose en association avec le PZA 40 mg/kg par rapport à la norme de soins
Délai: Au jour 14 du traitement
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RIF Cmax au jour 14 après le début du traitement
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Au jour 14 du traitement
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Exposition médicamenteuse de PZA 40 mg/kg par rapport au niveau de sensibilité aux médicaments (CMI) de Mtb par rapport aux normes de soins et aux cibles PK/PD suggérées issues de la littérature
Délai: Jour 0 (MIC) et Jour 14 (AUC)
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PZA ASC/CMI
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Jour 0 (MIC) et Jour 14 (AUC)
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Exposition médicamenteuse de RIF 35 mg/kg par rapport au niveau de sensibilité aux médicaments (CMI) de Mtb par rapport aux normes de soins et aux cibles PK/PD suggérées issues de la littérature
Délai: Jour 0 (MIC) et Jour 14 (AUC)
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RIF ASC/CMI
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Jour 0 (MIC) et Jour 14 (AUC)
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Prédiction de la pharmacocinétique du PZA à l'état d'équilibre (jour 14) basée sur la mesure de la concentration du médicament au jour 1 du traitement
Délai: Au jour 1 du traitement (première dose) et au jour 14
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ASC du PZA (0-24h) au jour 1 par rapport à l'ASC du PZA (0-24h) au jour 14
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Au jour 1 du traitement (première dose) et au jour 14
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Prédiction de la pharmacocinétique RIF à l'état d'équilibre (jour 14) basée sur la mesure de la concentration du médicament au jour 1 du traitement
Délai: Au jour 1 du traitement (première dose) et au jour 14
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RIF AUC(0-24h) au jour 1 par rapport à RIF AUC(0-24h) au jour 14
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Au jour 1 du traitement (première dose) et au jour 14
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Katarina Niward, MD, PhD, Linkoeping University
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Tuberculose pulmonaire
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites
- Agents hypolipidémiants
- Agents de régulation des lipides
- Agents antibactériens
- Agents léprostatiques
- Inducteurs enzymatiques du cytochrome P-450
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP3A
- Agents antituberculeux
- Antibiotiques, Antituberculeux
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2B6
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2C8
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2C19
- Inducteurs du cytochrome P-450 CYP2C9
- Inhibiteurs de la synthèse des acides gras
- Rifampine
- Isoniazide
- Pyrazinamide
- Éthambutol
Autres numéros d'identification d'étude
- 2019-003721-25
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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